В 50-ых годах XV века Кваркваре атабаг вновь попытался отделить самцхийскую церковь. Он сам назначал епископов, захватил владения, принадлежащие католикосу и запретил упоминание царя и католикоса-патриарха в церквах Самцхе. В таких обстоятельствах медлить уже было нельзя и католикос-патриарх Давид IV принял радикальные меры. Он лично отправился в Самцхе и в Сапару, проклял отложившихся священнослужителей и отлучил их от церкви. Отлученные от церкви не могли исполнять богослужение и к тому же понесли тяжкое наказание – им отказано было в причащении. Отменить это наказание мог только католикос-патриарх. Виновные вынуждены были покаяться и поклясться в верности и послушании католикосу-патриарху.
Находившийся в Западной Грузии патриарх Антиохии и Иерусалима Микаэл рукоположил католикосом Абхазети (Западной Грузии) Цаиш-Бедийского епископа Иоакима. По существующему обычаю, католикоса Абхазии рукополагал мцхетский католикос-патриарх и католикос Абхазии подчинялся мцхетскому престолу. Но после этого эта иерархическая зависимость была отменена. Хотя, следует отметить, что католикосов Абхазии назначали имеретские цари, а не какие-либо другие патриархи. Резиденция абхазского католикоса находилась в Бичвинте.
Сепаратистские устремления отмечались и в Кахети. Это подтверждается тем, что книгу верности католикосу-патриарху Грузии давал Алавердский епископ.
В период политического распада Грузии и ослабления царской власти сохранение единства грузинской церкви имело исключительно важное значение. Грузия в ХVI веке – Царство Картли, Кахети, Имерети, Княжество Самце-Саатабаго Царство Картли в XVI веке 1. Царь Константин II. В период существования единого грузинского царства грузинские политики всегда пытались найти союзника в борьбе с нагрянувшим врагом. Необходимость в союзничестве с другим государством еще больше возросла после распада страны. В отдельности царства и княжества не могли справиться с многочисленными врагами. В конце XV века главная опасность угрожала Картли со стороны туркменских «Белых ягнят». После смерти их властелина Узун-Гасана, во главе «Белых ягнят» стал Якуб-хан, который неоднократно предпринимал походы на Картли. Грузинские князья-цари не откликнулись на призыв Константина II выступить совместно против врага общими силами. Несмотря на это, Константин II воспользовался внутренними междоусобицами среди туркменов, разгоревшимися после смерти Якуб-хана, и изгнал их из Картли. В то же время картлийский царь отправил посла к египетскому султану с предложением совместной борьбы против туркменов. На обратном пути посол царя встретился в Иерусалиме с посольством Испании и вернулся с ними вместе в Картли. Одновременно Константин II разослал письма испанскому царю Фердинанду и царице Изабелле, предлагая им создать антиосманскую коалицию. В 1495 году грузинский посол был принят в Испании с большими почестями, а затем и Римским папой, но реальную помощь картлийский царь ни от кого не получил. В Испании недавно закончилась война за освобождение Пиренейского полуострова от арабского господства. В 1492 году была взята последняя арабская цитадель – Гренада, поэтому Испания не имела ни желания, ни сил ввязываться в новую войну на востоке.
Между тем усиливается правитель Ардебила (провинция на юге Азербайджана) Исмаил, главным противником которого были туркмены. Исмаил обратился за помощью в борьбе с туркменами к царям Картли и Кахети и князю Самцхе, пообещав, что в случае победы освободит их от дани, которую они платили туркменам. Решающее сражение против туркменов произошло в 1503 году. Основную часть войска Исмаила составляли грузины (9 тысяч) – по 3 тысячи из Картли, Кахети и Самцхе. У самого Исмаила было лишь 7 тысяч воинов. Исмаил выиграл сражение. Первый шах Сефевидов Исмаил I (он был потомком династии Сефевидов в кызылбашском Иране) стал господствовать на огромной территории от Аму-Дарьи до Евфрата.
2. Царь Давид X. В 1505 году в Картли воцарился сын Константина II Давид X. К тому времени обострились отношения между Картли и Кахети. Кахетский царь Георгий II (Ав-Георгий) несколько раз выступил против Картли. Борьбу против Ав-Георгия возглавил Баграт, брат Давида X. Баграт попросил у царя в наследство Мухрани и тем самым заложил основу ветви Мухранбатони династии Багратионов. В 1513 году Ав-Георгий вступил в Картли, но был схвачен Багратом и заключен в крепость, где он и скончался. Воспользовавшись пленением Георгия, Давид X занял Кахети, правда, всего на несколько лет.
Усиление государства кызылбашей представляло серьезную опасность и для османов (турок). Против Исмаила I выступил султан Селим I. В 1514 году Исмаил потерпел жестокое поражение. После победы над Исмаилом Селим I перенес свое внимание на Египет, что дало возможность Исмаилу активизировать борьбу за господство на Южном Кавказе.
В 1518 году в Картли вторглись кызылбаши. Давид X счел бессмысленным продолжать сопротивление и решил заключить с Ираном мир с условием выплаты дани. Кахетинцы воспользовались тяжелой ситуацией, сложившейся в Картли, и посадили на престол сына Ав-Георгия Левана. Давид X пытался сохранить за собой Картли, но тщетно.
В 1520 году в Картли вновь вторглись кызылбаши. Давид оказал им сопротивление, но потерпел неудачу. Враг занял Тбилиси, поставил здесь свой гарнизон и у Авлабарского моста построил мечеть. В 1524 году Исмаил умер. Престол занял его десятилетний сын Тамаз. Давид X воспользовался малолетством Тамаза и освободил Тбилиси от кызылбашей. В 1525 году Давид отрекся от престола и постригся в монахи. По закону должен был воцариться его сын Луарсаб, но на престол взошел брат Давида Георгий IX (1525-1527). Луарсаб занял картлийский престол с помощью имеретского царя Баграта III (Луарсаб был женат на дочери Баграта III).
3. Царь Луарсаб I (1527-1556). Луарсаб понимал, какая опасность угрожала разрозненной Грузии. Иран и Турция активно боролись за господство над Грузией. Луарсаба беспокоила судьба не только Картли, но и всей Грузии. Он понимал, что необходим был прочный и надежный союз всех царей и князей Грузии. Луарсаб и Баграт действовали согласованно: в 1535 году Баграт III подчинил себе Самцхе, а Луарсаб I занял Джавахети. К сожалению, другие грузинские князья и цари не поддержали Луарсаба и Баграта.
В 1541 году шах-Тамаз вторгся в Картли. Враг подошел к Тбилиси и занял его. Царь тем временем со своей семьей находился в Мцхета на похоронах своего малолетнего сына. Царь устроил Тамазу патризанскую войну и нанес ему огромный урон.
В 1545 году в сражении на поле Сохоиста Баграту II помогал и Луарсаб I, но грузины проиграли сражение и имеретский царь потерял Самцхе. Луарсабу удалось сохранить за собой Джавахети. Самцхийский атабаг Кайхосро III попросил помощи у шаха-Тамаза против картлийского царя. В 1547 году кызылбаши разорили Джавахети и Квемо Картли. Но Луарсаб не прекращал борьбы. Он понимал, что потеряв Самцхе-Саатабаго, Грузия окажется перед лицом большой опасности: эта область являлась барьером для врага на пути как к Восточной, так и к Западной Грузии. Поэтому Луарсаб I в 1551 году занял часть Самцхе-Саатабаго. Шах-Тамаз в третий раз вторгся в Самцхе. Ценой больших жертв ему удалось взять Вардзию, где укрывались сторонники Луарсаба – месхи. Варздиа была разграблена, а находившиеся там грузины, среди них и монахи, были уничтожены. После этого шах послал в Картли разбойничьи отряды, но Луарсаба им не удалось захватить. Царь оказал кызылбашам упорное сопротивление.
В 1554 году шах-Тамаз в четвертый раз вторгся в Картли. Он взял город Гори и осадил Атенскую крепость, в которой находилась мать царя. Кызылбаши схватили одного из крестьян и заставили указать тот источник, который снабжал крепость водой. Крепость, оставшаяся без воды, вынуждена была сдаться. Захватив в плен защитников крепости и царскую семью, Тамаз собрался покинуть Картли и вернуться в Иран. Луарсаб пустился следом и настиг их, но освободить пленных ему не удалось. Царица Нестан-Дареджан не захотела стать добычей врага и приняла яд.