При императоре Септимии Севере, занявшем престол после междоусобной войны и царствовавшем с 196 по 211 г., в Александрии, в числе других, был обезглавлен Леонид, отец знаменитого Оригена, а также брошена в кипящую смолу девица Потамиена, поразившая красотой исполнителей казни и своим мужеством обратившая ко Христу одного из них, Василида, также принявшего мученический венец. В Лионе был замучен св. Ириней, тамошний епископ. Особенно замечательны своим мужеством мученики Карфагенской области, где гонения были сильнее, чем в других местах. Здесь Фивия Перпетуя, молодая женщина благородного происхождения, несмотря на просьбы и слезы отца и материнскую любовь к своему ребенку, объявила себя христианкой, за что была брошена в цирк на растерзание зверями и добита мечом гладиатора. Та же участь постигла и другую христианку, рабыню Фелицитату, мучившуюся родами в темнице, и её мужа Ревоката. При сыне и преемнике Севера, жестоком Каракалле (211-217) положение христиан не изменилось. Частные и местные преследования продолжались.
Со времени имп. Гелиогабала (218-222) правительство на некоторое время оставило христиан в покое. Гелиогабал не преследовал их, потому что сам не был привязан к римской государственной религии. Воспитанный на востоке, он особенно увлекался сирийским культом солнца, с которым стремился объединить и христианство. К тому же к этому времени народные возмущения против христиан начинают ослабевать. При ближайшем знакомстве с ними, особенно, в лице христианских мучеников, народ начинает разубеждаться в своих подозрениях относительно их жизни и учения.
Преемник Гелиогабала, император Александр Север (222-235), сын почтенной Юлии Маммеи, почитательницы Оригена, не смотрел на христиан как на заговорщиков, заслуживающих ненависть своею позорной жизнью. Усвоив миросозерцание неоплатоников, искавших истины во всех религиях, он познакомился и с христианством. Не признав его безусловно-истинной религией, он, однако, нашёл в нем много достойного уважения и многое из него принял в свой культ. В его божнице, наряду с признаваемыми им божественными существами, Авраамом, Орфеем, Аполлонием, стояло изображение Иисуса Христа. При нём в Риме произошел спор между христианами и язычниками за права владения одним из городских мест, на котором была построена христианская церковь. Александр Север разрешил спор в пользу христиан. Но христианство все же не объявлялось "религией дозволенной".
Преемник Севера, Максимин Фракиянин (235-238), был врагом христиан из ненависти к своему предшественнику, которого убил. Чтобы утвердить себя на престоле, он решил поддерживать фанатическую партию среди язычников. Он успел в течение непродолжительного правления издать, по настоянию префекта Каппадокийской области, ненавистника христиан, эдикт о преследовании христиан, в особенности, пастырей Церкви. Гонение, разразившись в Понте и Каппадокии, не было повсеместным, так что в других местах империи христиане жили спокойно.
После Максимина правили императоры Гордиан (238-244) и Филипп Аравитянин (244-249), оба настолько благосклонные к христианам, что впоследствии возникло о последнем из них мнение, что он и сам был тайным христианином. Вероятно, они придерживались воззрений Александра Севера. Преследований при них не было. Таким образом, за исключением времени правления Максимина, христиане в течение тридцати лет пользовались относительным покоем. В это время христианство успело распространиться в Римской империи настолько, что не оставалось города, где не было бы большого количества христиан. Христианство принимали даже многие из богатых и знатных людей. Но если народные массы по отношению к христианам сделались сдержаннее, если некоторые из императоров были лично благосклонны к ним, почему христианство так быстро и распространялось, то с другой стороны, фанатическая партия в язычестве ненавидела их ещё более и дожидалась случая, когда императорская власть будет в руках человека, разделяющего её взгляды, чтобы полностью истребить христиан. Это и случилось при Декии Траяне.
Император Декий Траян (249-251), захвативший престол после борьбы с Филиппом, был ненавистником христиан уже только потому, что его предшественник был к ним благосклонен. Кроме того, как человек грубый, он не размышлял много о верованиях, следуя древнему идолопоклонству и разделяя убеждение, что целостность и благосостояние государства неразрывно связаны с сохранением старой религии. Партии языческих фанатиков такой именно правитель и был нужен. Христиан он задумал истребить полностью. Преследования христиан, которые начались после эдикта 250 г., превосходили все предшествующие своей жестокостью, за исключением, разве, гонения Марка Аврелия. В это жестокое гонение многие отпали от христианства, потому что в предшествовавшее спокойное время многие принимали христианство не по истинному убеждению. Но было и много исповедников, гибнувших в мучениях. Основная тяжесть гонения обрушилась на предстоятелей церквей, которые были опорой христианских обществ. В Риме в начале гонений пострадал еп. Фабиан, равно как приняли мученическую кончину Карп, еп. Фиатирский, Вавила, еп. Антиохийский, Александр, еп. Александрийский и др. Знаменитый же учитель Церкви Ориген претерпел множество истязаний. Некоторые из епископов, чтобы в такое тяжкое время не оставить паств своих без пастырского руководства, покидали на время места, где они жили, и издали управляли ими. Так поступили св. Киприан Карфагенский и Дионисий Александрийский. А св. Григорий Неокесарийский собрал всех своих пасомых и удалился с ними на время гонения в пустыню, вследствие чего у него совсем не было отпавших. К счастью, гонение продолжалось только около двух лет. В конце 251 г. Декий был убит во время войны с готами.
При Галле (252-253) снова начались гонения на христиан из-за того, что они отказались от языческих жертвоприношений, назначенных императором по случаю общественных бедствий, но скоро прекратились. В это гонение пострадали в Риме Корнилий и Луций, сменившие друг друга епископы.
Император Валериан (253-260) в начале своего правления был благосклонен к христианам, но под влиянием друга Маркиана, фанатика-язычника, начал в 257 г. преследования. Он приказал ссылать в заточение епископов, пресвитеров и диаконов, с запрещением остальным христианам созывать собрания. Эдикт не достиг цели. Сосланные епископы из мест заточения управляли своими паствами, как напр., св. Киприан Карфагенский и Дионисий Александрийский, и христиане по-прежнему собирались на собрания. В 268 г. последовал второй эдикт, повелевавший казнить священнослужителей, христиан высших классов обезглавливать мечом, знатных женщин ссылать в заточение, придворных, лишив прав и имений, отправлять на работы в царские поместья. О низших классах ничего не говорилось, но с ними тогда и без этого поступали жестоко. Началось жестокое избиение христиан. В числе пострадавших были римский епископ Сикст II с четырьмя диаконами, св. Киприан, еп. Карфагенский, принявший мученический венец на глазах паствы.
В 259 г., во время войны с персами Валериан был взят в плен и на престол вступил сын его, Галлиен (260-268). Он двумя эдиктами объявил христиан свободными от преследований, возвратил им конфискованное имущество, молитвенные дома, кладбища и пр. Таким образом, христианскому обществу давались дозволенные всем в империи имущественные права. Для христиан надолго наступило спокойное время.
Хотя один из последующих императоров, Домиций Аврелиан (270-275), как грубый язычник, не был расположен к христианам, но и он признавал за ними предоставленные им права. Так, в 272 г., будучи в Антиохии, он принял к своему рассмотрению просьбу тамошних христиан, касавшуюся имущественных интересов церкви (еп. Павел Самосатский, низложенный за ересь, не хотел отдать храм и дом епископа вновь поставленному еп. Домну) и решил дело в пользу законного епископа. В 275 г. Аврелиан решил возобновить преследования, но в том же году был убит во Фракии.
В наступившее с 260 г. мирное время, продолжавшееся до конца третьего столетия, христианство начинает распространяться с необыкновенной быстротой. Его принимают высокопоставленные лица. Церковь открыто вступает в мир. Появляются благоустроенные христианские храмы, в которых на виду у язычников совершаются богослужения. Христиане не скрываются. Епископы становятся известными язычникам и пользуются среди них уважением и почётом. Но фанатическая партия язычников была ещё очень сильна. Она более, чем когда-либо, понимала, что теперь, при быстром распространении христианства, возникает уже вопрос о том, что должно существовать - христианство или язычество? За этим вопросом, по представлению язычников, следовал другой - о существовании самой Римской империи, которая тесно была связана с языческой религией. Поэтому воинствующее язычество употребляло все усилия к тому, чтобы решить этот вопрос поголовным истреблением христиан (Евграф Смирнов).