После Иннокентия III императорская власть опять взяла перевес над папством. Фридрих II, освободившись со смертью Иннокентия от его стеснительной опеки, начал мало-помалу восстанавливать свою власть в Италии; вместе с тем он не отделял сицилийской короны от германской. Второй преемник Иннокентия Григорий IX (1227-1241 гг.) хорошо понимал, какой опасностью угрожала папству такая политика Фридриха, и потому решился удалить его из Италии. С этой целью он настойчиво требовал, чтобы Фридрих предпринял крестовый поход, обещанный им еще Иннокентию III. Уступая папе, Фридрих в 1227 году отправился в Палестину, но так как в его войсках появились болезни, то он скоро воротился. Папа, не обращая внимания на причину возвращения, предал императора отлучению за непослушание. Но и Фридрих, в свою очередь, не обратил внимания на отлучение папы; не получивши разрешения, он в 1228 году опять предпринял крестовый поход (пятый), посредством мирных переговоров возвратил от турок Иерусалим, возложил на себя иерусалимскую королевскую корону (на которую имел право вследствие бракосочетания с Иолантой, наследницей Иерусалимского королевства), и в 1229 году возвратился на Запад. Папа был недоволен и успехами Фридриха, и его возвращением. Все-таки в 1230 году они примирились. Но вскоре между императором и папой началась борьба на жизнь и смерть. Фридрих, поддерживая политику отца и деда, продолжал с особенной настойчивостью и даже жестокостью упрочивать свою власть в Италии и Сицилии, при этом коснулся и папских владений. Григорий соединился с ломбардскими городами для открытой борьбы с императором и в 1239 году снова предал его отлучению. Тогда Фридрих обратился с посланием к князьям и кардиналам, в котором, высказав все несправедливости папы по отношению к нему, называл Григория врагом всех государей и обещал вскоре освободить всех от папской тирании. Григорий отвечал на это своим посланием ко всем князьям и прелатам земли, в котором выставлял Фридриха человеком неверующим. В 1240 году Фридрих подступил к самому Риму. Папа решился на последнюю меру — назначил на 1241 год всеобщий собор, рассчитывая при этом на французских епископов, как не подчиненных Фридриху. Но, когда французские епископы ехали в Рим, Фридрих распорядился забрать их всех в плен. Затем, вступив в Рим, он к пленным епископам хотел присоединить еще самого папу. Но Григорий не выдержал такого гнета — в 1241 году он умер с горя. Преемником его был Целестин IV, умерший чрез три недели по избрании. Затем папский престол два года оставался незанятым по случаю раздора между кардиналами. Уже в 1243 году выбран был папой Иннокентий IV (1243-1254 гг.). И этот папа продолжал борьбу с Фридрихом. Удалившись во Францию, он собрал (1245 г.) в Лионе собор, проклял на нем Фридриха как еретика и святотатца и объявил его лишенным престола, пригласив германцев и сицилийцев выбрать нового государя. Среди борьбы с этим папой Фридрих, наделавший папству так много зла, умер (1250 г.). Иннокентий, узнав о его смерти, с восторгом объявил о ней всему миру как о событии, радостном для неба и земли.