Сначала Лютер поддерживал эти изменения. Но вскоре он засомневался в обоснованности тех крайностей, которые наблюдались в Виттенберге. Когда Карлштадт и его последователи начали срывать иконы святых в церквах, Лютер призвал их к терпимости. Затем в Виттенберг из соседнего Цвиккау пришли три мирянина, заявившие о себе как о пророках. Они утверждали, что к ним напрямую обратился Бог и что теперь они не нуждаются в Писании. Меланхтон не нашелся, что ответить на такие утверждения, и попросил совета у Лютера. Тот решил, что на карту поставлено само Евангелие и что он должен вернуться в Виттенберг. Но прежде он известил о своем намерении Фридриха Мудрого, дав ясно понять, что возвращается в Виттенберг, уповая на защиту не Фридриха, а Бога.
Когда речь шла о повиновении Богу, Лютер обычно не принимал в расчет политические обстоятельства, но они, как правило, благоприятствовали ему – Фридрих сумел спрятать его в Вартбурге, а затем ему удалось вернуться в Виттенберг, где его не арестовали и не казнили. Карл был полон решимости искоренить лютеранскую "ересь". Но ему угрожали более могущественные противники, и он не мог позволить себе роскошь оттолкнуть от себя германских подданных, которые поддерживали Лютера. Наиболее серьезным и неизменным соперником Карла был король Франции Франциск I, в предшествующие годы – самый влиятельный монарх Европы, не желавший мириться с возраставшим могуществом Карлоса I Испанского, ставшего также Карлом V, императором Священной Римской империи и обладателем обширных земель, по сути дела окружавших Францию. Незадолго до Вормсского рейхстага противники столкнулись в Наварре. (Как мы увидим ниже, в ходе именно этой кампании получил ранение Игнатий Лойола ставший впоследствии одним из лидеров католической контрреформации.) С 1521 года, когда собрался рейхстаг, по 1525 год Карл неоднократно воевал с Франциском. Наконец в битве при Павии король Франции был захвачен в плен императорскими войсками, и конфликт между двумя самыми могущественными монархами Западной Европы как будто бы был погашен.
Немецкий перевод Библии, выполненный Лютером, во многом содействовал становлению единого литературного немецкого языка.
За несколько месяцев до созыва Вормсского рейхстага умер Лев X, и Карл употребил все свое влияние, чтобы папой был избран его наставник Адриан из Утрехта. Новый папа, ставший последним неитальянским папой вплоть до XX века, принял имя Адриана VI и был готов к проведению реформ в церковной жизни, но не допускал никакого отхода от традиционной ортодоксальности. Он установил в Риме аскетический образ жизни и приступил к реализации программы реформ, которые, как он надеялся, дадут ответ на критику церкви и успокоят поднятую Лютером бурю. Но Адриан умер через полтора года после избрания, и от его программы отказались. Климент VII, ставший его преемником, вернулся к методам Льва, так как его гораздо больше интересовало искусство и итальянская политика, чем церковные вопросы. Вскоре между ним и императором возникли серьезные трения, и это помешало католической партии предпринять скоординированные действия против немецких реформаторов.
Карл V подписал мирный договор с захваченным в плен Франциском и вернул ему свободу и престол. Но условия договора были для Франциска очень тяжелыми, и, вернувшись во Францию, он заручился поддержкой Климента в своем противоборстве с Карлом. Последний хотел уничтожить лютеранство и избавиться от турецкой угрозы на восточных границах империи. Учитывая общую направленность этих двух целей, он рассчитывал на поддержку Франции и папства. Но в тот момент, когда он готовился к кампании, Франциск и Климент объявили ему войну.
В 1527 году императорские войска, состоявшие в основном из испанцев и немцев, вторглись в Италию и пошли на Рим. Защищать город было невозможно, и папа бежал в замок Сан-Анжело, оставив город на разграбление захватчикам. Многие из них были лютеранами, поэтому разграбление Рима приобрело религиозную окраску: Бог наконец наказывает антихриста. Положение папы было отчаянным, но в 1528 году ему на помощь пришла французская армия, пользовавшаяся денежными субсидиями Англии. Императорские войска были вынуждены отступить и понесли бы серьезные потери, если бы разразившаяся эпидемия не остановила преследовавших их французов. В 1529 году Карл согласился подписать мирный договор сначала с папой, а затем с Франциском.