Когда Карл в очередной раз готовился применить суровые меры против еретиков в Германии, к Вене, столице австрийских территорий Карла, подошли турецкие войска во главе с султаном Сулейманом. Падение Вены открыло бы всю Германию для турецкого нашествия, поэтому император и его подданные забыли на время о своих религиозных разногласиях и объединились для отпора туркам. Защитники Вены оказали решительное сопротивление, и город выстоял до прибытия немецких армий, вынудивших Сулеймана отступить.
Затем, после продолжительного отсутствия, Карл вернулся в Германию с твердым намерением искоренить лютеранскую ересь. Но в предшествующие годы произошло несколько важных событий. С 1522 по 1523 год продолжалось восстание рыцарей во главе с Францем фон Зиккингеном. С некоторого времени положение рыцарского сословия ухудшалось, и среди безземельных и бедных рыцарей резко усилились националистические чувства. Многие в своих бедствиях винили Рим, а в Лютере видели защитника немецкого народа. Некоторые, например Ульрих фон Гуттен, были убеждены в правильности религиозного учения Лютера, но считали его слишком робким. Когда они наконец подняли восстание, многие заявили, что выступают в защиту Реформации, хотя Лютер никоим образом не побуждал их к этому. Восставшие осадили Трир, но потерпели сокрушительное поражение от немецких князей, воспользовавшихся предоставившейся возможностью, чтобы лишить мелкопоместное дворянство тех немногих земель, которые у него еще оставались. Зиккинген погиб в бою, а фон Гуттен бежал в Швейцарию, где вскоре умер. Все это Лютер него ближайшие соратники рассматривали как величайшую трагедию, в очередной раз показавшую необходимость подчиняться установленной власти.
В 1524 году разразилось крестьянское восстание. С каждым десятилетием положение немецкого крестьянства становилось все более тяжелым, поэтому восстания поднимались и раньше – в 1476, 1491, 1498, 1503 и 1514 годах. Но ни одно из них не было таким широкомасштабным и разрушительным, как крестьянская война 1524 и 1525 годов. Одним из факторов, сделавших это восстание особенно ожесточенным, стала его религиозная окраска, так как в глазах многих крестьян реформаторские идеи подкрепляли их экономические требования. Сам Лютер отказывался распространять свое учение на политическую сферу для оправдания революции, но не все были с ним в этом вопросе согласны. В первую очередь это относилось к уроженцу Цвиккау Томасу Мюнцеру, ранние воззрения которого перекликались со взглядами "пророков" из этого городка, вызывавшими такое волнение в Виттенберге. Мюнцер утверждал, что значение имеет не записанное слово Библии, а откровение Духа в настоящий момент. Спиритуалистское учение Мюнцера несло в себе политическую подоплеку, так как, по его мнению, рожденные свыше Духом должны объединиться в теократическое братство для приближения Божьего Царства. Опасаясь последствий распространения этого учения, Лютер вынудил Мюнцера покинуть Саксонию. Но страстный проповедник вернулся и присоединился к восставшим крестьянам.
Но даже если не принимать в расчет участия Мюнцера, нельзя отрицать, что восставшие вдохновлялись также и религиозными мотивами. В составленных ими "Двенадцати статьях" крестьяне выдвинули как экономические, так и политические требования. В своих претензиях они руководствовались авторитетом Писания и заявляли, что если какое-то их требование окажется не соответствующим Писанию, оно будет снято. Таким образом, тогда как сам Лютер не видел связи между своим учением и восстанием, крестьяне эту связь почувствовали.
Как бы там ни было, Лютер оказался в затруднительном положении, так как не знал, какую позицию ему следует занять. Возможно, колебания Лютера были связаны с его теорией о двух царствах. Прочитав впервые "Двенадцать статей", он обратился к князьям с заявлением о справедливости требований крестьян, подвергающихся жестокому угнетению. Но когда восстание началось и крестьяне взялись за оружие, Лютер пытался убедить их использовать более мирные средства и в конечном счете призвал князей подавить движение. Позднее, когда восстание было потоплено в крови, он попросил князей проявить милосердие. Но его слова проигнорировали, и, по имеющимся сведениям, было убито свыше 100 тысяч крестьян.
Эти события имели для Реформации чрезвычайно серьезные последствия. Ответственность за восстание католические князья возлагали на лютеран, и с этого времени даже самые умеренные среди них начали искоренять ересь на своих территориях. Значительное число крестьян, убежденных, что Лютер предал их, либо вернулись к старой вере, либо стали анабаптистами. В то время как Германия переживала период смут и беспорядков, перед умеренными католиками в Европе встал вопрос о выборе между Лютером и его противниками. Эразм Роттердамский, самый известный из гуманистов, на первых этапах лютеранского движения относился к нему благосклонно, хотя посеянная им вражда была ему не по душе. Он очень не любил разногласия и расколы, поэтому предпочитал не вмешиваться в полемику. Но он был слишком известен, чтобы позволить себе такую роскошь, и в конце концов ему пришлось сделать выбор. Он часто критиковал невежество и коррупцию духовенства, но никогда не призывал к коренному пересмотру богословия, поэтому, встав перед необходимостью высказать свое мнение, он был вынужден принять сторону противников Лютера.