Как потеря волжских владений, так и выход из-под власти московских князей значительно подрывали финансовые возможности Мамая. Все попытки решить вопрос мирным путем оставались неудачными — несмотря на то, что Мамай также выдал русскому митрополиту от имени хана Мухаммада ярлык, подтверждающий привилегии, закрепленные при хане Бердибеке, требования Мамая о выплате налога в прежнем размере, как это было при хане Джанибеке, оставались без ответа. Мамай приходил к мнению, что вопрос о военной операции остается единственно возможным выходом.
Большие трудности для него возникли и на восточном направлении. Его давний соперник Урус-хан умер в 1377 или 1378 г., после некоторой смуты в 1379 г. новым ханом Синей Орды становится Токтамыш. Это был талантливый и энергичный правитель, поддерживаемый, к тому же, эмиром Тимуром (1370—1405), фактически правителем улуса потомков Чагатая, второго сына Чингисхана, и создателем могущественной державы в Средней Азии. Не ожидая, таким образом, нападения с южного направления, постоянно отвлекавшего Урус-хана, Токтамыш мог сконцентрировать свое внимание на западном направлении. Он сразу же двинулся на Волгу, чтобы овладеть Сараем, что смогло бы легитимировать его власть как верховного и единственного хана.
Мамай должен был спешить — внешняя ситуация создавала благоприятные возможности для похода, поскольку восточные соперники, сарайские ханы, были заняты войной с Токтамышем, а западные, коими были литовские князья, погрязли в очередной смуте, однако Мамай действовал крайне неудачно. Он не успел вовремя собрать свои войска, а кроме того, допустил, что русские князья узнали о готовящемся походе и также начали сбор войска, который проходил более интенсивно и организованно.
Вышло так, что Мамай сам узнал о выступлении объединенных под началом московского князя Дмитрия Ивановича войск против него, при этом они даже успели вторгнуться в его владения. Это был стратегический просчет — Мамай был вынужден принять бой в навязанных ему условиях с наспех набранной армией, состоящей из ополчений северокавказских князей, а также армянских и, по некоторым данным, генуэзских наемников. Собственно ордынские войска не были собраны и не успели прибыть в стан Мамая, а наспех собранные наемники были разбиты на Куликовом поле 8 сентября 1380 г. войском русских княжеств, выступивших под единым командованием. Не спешил к месту битвы и союзник Мамая литовский князь Ягайло (1377—1392). Его своеобразный вклад в битву состоял лишь в том, что его войска атаковали шедший позади возвращавшегося с поля боя обоз с русскими ранеными.
Битва не имела большого значения в стратегическом плане, однако здесь погиб молодой хан Мухаммад-Булак, от имени которого Мамай управлял подвластными ему территориями. Теперь он потерял последнюю опору на политической арене. Однако это не сломило его, и он стал готовить новый поход на русские княжества, готовясь собрать теперь уже войско из профессионалов, а не наспех сколоченное воинство. Но он уже не имел на это времени.
В это время двигавшийся с востока Токтамыш без особого труда занял Сарай и направлялся к владениям Мамая, чтобы покончить с последним оплотом раздробления Улуса Джучи. В состоявшейся в ноябре 1380 г. встрече войск на берегах р. Калки значительная часть войск Мамая отказалась сражаться против природного хана и прямо на поле боя принесла ему присягу в верности. Решив не проливать бессмысленную кровь, Мамай с верными ему людьми оставил поле предполагаемой битвы и отступил в Крым. Однако и там многие города не приняли его, поддержав законного хана, отправившего за Мамаем свои отряды. В конце 1380 или начале 1381 г. бывший бекляри-бек был настигнут погоней и убит. Токтамыш приказал похоронить его с почестями.
Токтамыш происходил из одной из младших ветвей потомков Джучи, точнее, его сына — Туга-Тимура. Представителям этих родов удалось в 1361 г. восстановить ханскую власть в Синей Орде, при Узбеке и Джанибеке управлявшейся наместниками Золотой (Белой) Орды. Из этих же родов происходил и могущественный Урус-хан, против которого в свое время выступил Токтамыш, заручившись поддержкой эмира Тимура. Несмотря на ряд перипетий и нелегких поворотов судьбы, именно Токтамышу в итоге удалось покончить со смутой в Улусе Джучи, хотя и на время.