Провозглашение московским великим князем Иваном IV Васильевичем себя царем, что было юридически закреплено венчанием на царство в 1547 г., подводит черту под золотоордынским периодом истории России. Этот правитель фактически сразу обращает внимание на восточное направление. Противостояние предполагаемому союзу мусульманских тюркских государств во главе с Османской империей в составе Казанского, Астраханского и Крымского ханств было важнейшим аргументом, оправдывающим завоевание Поволжья. После двух безуспешных попыток подойти к Казани в 1548 и 1550 гг. захват московскими войсками Казанского в 1552 г. и последовавший затем захват Астраханского ханства (1556 г.) имели не только стратегическое значение, но также и идеологическое: овладение древним ханским йуртом, священной территорией политического центра на Нижней Волге должно было легитимировать власть московского правителя на территории постордынского пространства. Фактически Московское государство таким образом стало сначала равным политическим субъектом, который открыто заявил претензии на статус суверенного государства, равного другим европейским монархиям. По одной из версий, именно после завоевания Казани и Астрахани Иван IV получил прозвище «Грозный» — в значении не «жестокий» или «ужасный», а «могучий».
Вместе с тем, несмотря на заимствование Московским царством ряда социально-политических институтов и политических традиций Золотой Орды, московские великие князья, ставшие затем царями, выработали политическую идеологию, отличную в своей основе от линии, проводимой ханской администрацией. Они сделали ставку на традицию ортодоксального (православного) христианства, в чем немалую роль сыграл факт женитьбы Ивана III в 1472 г. на Зое (Софье) Палеолог, племяннице последнего византийского императора Константина XI, погибшего в 1453 г. при обороне Константинополя от османов. Идея христианского царства, восходящего корнями к Риму, преемниками императоров которого якобы являлись московские князья, была гораздо ближе русской культуре, нежели традиции восточных культур. Речь идет о сформулированной в начале XVI в. концепции верховной власти «Москва — третий Рим». Ставка на эту идеологию очень пагубно отразилась в дальнейшем на национальной политике правительства, волей или неволей возвышавшегося над поликультурным государством.
Победа над ослабленными внутренними раздорами государствами, оставшимися после распада Улуса Джучи, привела к насильственной христианизации населения занимаемых ими территорий. Глубокий след оставило в истории народов Поволжья завоевание Казанского ханства. Речь идет не только о тяжелых последствиях жестокого захвата города, который был почти полностью разрушен, а население перебито или угнано в неволю. Народная память сохранила имена отстаивавшей интересы своего государства ханши Сююмбике и возглавлявшего героическую оборону Казани сеййида Кул-Шарифа, погибшего в бою. Несколько лет после этого (вплоть до 1556 г.) бушевала партизанская война, которую вели народы Поволжья против завоевателей.
Царь Иван IV не считался ни с интересами старой местной знати, ни с интересами мусульманского духовенства — происходила конфискация земель и разрушение мечетей, прежде всего в городах и в долине Волги; соглашавшихся принять новое подданство представителей тюрко-татарской аристократии московский царь склонял к крещению и зачастую переселял на новые земли, поселяя среди русских, на отнятые же у тюрко-татарской элиты земли он сажал бояр и воевод, передавал их монастырям.