Но в то же время Оренбургская укрепленная линия отделила друг от друга два мусульманских тюркских народа — башкир и казахов. После учреждения Оренбургской губернии местным властям была дана установка в случае чего использовать один народ против другого, чтобы, как сказано в одном документе, «щадить русскую кровь». Об этом будет сказано ниже.
Петр I, вероятно находившийся под впечатлением поражения, которое он потерпел в войне с Османской империей 1709—1713 гг., предпринял попытку радикального вмешательства в жизнь российских мусульман, подписав в 1713 г. указ об обязательном крещении всех землевладельцев Казанской и Азовской губерний под угрозой лишения земельных владений. В итоге было ликвидировано сословие служилых татар.
Альтернативой обезземеливанию и переводу в статус государственных крестьян был переезд в уральские губернии, где из вчерашних мурз и служилых татар постепенно (на протяжении XVII-XVIII вв.) формируется этносословная группа уральских мещеряков. К началу XVIII в. татарская специфика крупных анклавов и городов, выставлявших в начале XVII в. сотни и тысячи сабель татарской конницы — Темникова, Романова, утрачивается полностью, а Касимова и Карино — сходит почти до нуля. Ряд локальных групп служилых татар, ранее обладавших высоким социальным статусом и материальным уровнем, исчезает полностью.
Уже при преемниках Петра I политика центральной власти в отношении мусульман ужесточилась. В частности, при малолетнем императоре Петре II (1727—1730) 12 сентября 1728 г. был издан «Наказ губернаторам и воеводам», предусматривавший запрет на обращение христиан, в особенности, новокрещенцев, в ислам. Запрет также распространялся на обращение «мордвы, чувашей, черемисов (мари), вотяков (удмуртов), остяков (ханты), лопарей и им подобных» (согласно тексту сенатского указа), бывших в то время преимущественно еще язычниками.
В 1731 г. при Анне Иоанновне (1730—1740) в Свияжском Успенском монастыре создается «Комиссия для крещения казанских и нижегородских мусульман и других инородцев», целью которой была христианизация нерусских народов Казанской и Нижегородской губерний. 11 сентября 1740 г. императрицей Анной Иоанновной был издан указ о ее преобразовании в «Контору новокрещеных дел» (Новокрещенскую контору), предписывавший хотя и распространение христианства без принуждения, но оговаривавший освобождение новокрещенцев от податей и рекрутских призывов, возложив и то, и другое на некрещеных. 19 ноября 1742 г. указом императрицы Елизаветы Петровны (1741—1761) было постановлено о разрушении всех мечетей, возведенных «за запретительными указами». Поскольку других указов после 1593 г. не было, речь фактически шла о том, что могли быть разрушены любые из них, которые покажутся неугодными Синоду. Началось разрушение мечетей во многих населенных пунктах (например, только в Казанской губернии уже к 1744 г. из 536 мечетей было разрушено 418). Представители татарского населения обращались к правительству с просьбой прекратить эту политику и восстановить разрушенные мечети, 13 апреля 1744 г. Сенат постановил указом разрешение строить мечети только в тех деревнях, где нет ни русских, ни новокрещеных.
В этих условиях центры мусульманской культуры смещаются в районы, по тем или иным причинам менее доступные для волн христианизации. По-видимому, уже в первой половине XVIII в. существовали медресе в селениях Заказанья, таких как Адай (Адаево), Кариле, Симет, Ура, Ташкичу и Тюнтяр, а также в Тайсуганово в районе Альметьевска, Стерлибаше (Стерлибашево) в районе Стерлитамака. Следует отметить, что мударрисы (учителя) в этих условиях играли очень важную роль в татарском обществе.
На фоне всей этой ситуации происходит необычное и важное событие. В 1745 г. купец из Заказанья Сагит Хаялин получает разрешение на основание небольшого татарского поселения Каргала, или, в русскоязычных источниках, Сеитовской слободы, недалеко к северу от Оренбурга. Здесь было размещено 200 татарских семейств, освобожденных от податей и повинностей, была построена мечеть. Через это поселение вскоре стал проходить колоссальный объем торговли с Казахскими степями и Средней Азией. Здесь строились и медресе, на долгие годы ставшие признанным центром учености не только в Казанской губернии, но и центром всей исламской жизни в Российской империи, сюда направляли свои письма с обращением к ученым бухарские эмиры. Позже здесь же учреждается Татарская ратуша, как орган самоуправления, и слобода переименовывается в Сеитов посад (с 1784 г., совр. Татарская Каргала Сакмарского района Оренбургской области).
Кроме того, что политика властей могла спровоцировать разрушение христианских церквей в соседних мусульманских странах, в ответ на нее в 1736—1740 гг. среди башкир вспыхнуло восстание Карасакала, а в 1755—1756 гг. среди башкир и татар на Урале — кампания гражданского неповиновения, известная как восстание Батырши (Абдулла Алиев). Для подавления восстания царское правительство пыталось привлечь казахов Младшего жуза, часть из которых соблазнилась предложением и совершила несколько набегов на башкир. Этими отрядами казахов были захвачены и проданы в рабство многие башкирские семьи, бежавшие за реку Урал от царских войск. Этот акт спровоцировал охлаждение башкирско-казахских отношений на долгое время.