В Кастилии королевой стала Хуана, а ее супруг Филипп, после того как было установлено, что Хуана страдает умственным расстройством, сделался регентом. Филипп пытался совершенно отстранить Хуану от управления, но этому воспротивились кортесы. Итак, эрцгерцог продолжал править, вызывая своим поведением возмущение у кастильцев. Филипп покровительствовал фламандским сеньорам из своего окружения, раздавал им пожалования и государственные должности и в то же время шел на уступки местной знати, которая уже не чувствовала над собой железной руки Изабеллы и Фердинанда. Положение резко изменилось после скоропостижной смерти Филиппа (1506 г.).
Узнав о смерти своего зятя, Фердинанд, который находился тогда в Неаполе, решил повременить с возвращением в Кастилию. Он полагал, что кастильцы рано или поздно пригласят его сами, и предположения эти оправдались, так как в стране вскоре начались смуты, вызванные своеволием знати и дурным управлением Хуаны.
Регентство Фердинанда. Завоевания в Африке и присоединение Наварры. В 1507 г. Фердинанд снова прибыл в Кастилию и приступил к исполнению обязанностей регента. Уделяя большое внимание внутренним кастильским делам, он в то же время стремился обеспечить дальнейшее расширение испанских завоеваний в Италии и закрепить политическое преобладание Арагона и Кастилии в Европе. Не без некоторых колебаний (вызванных особенностями его подозрительного и завистливого нрава) он разрешил кардиналу Сиснеросу, бывшему духовнику королевы, снарядить завоевательные экспедиции в Африку, на осуществление которых Изабелла настаивала в своем завещании. Сиснерос за свой счет снарядил корабли и войска. Кастильские вооруженные силы под предводительством Педро Наварро завоевали в 1509–1510 гг. Пеньон де Гомеру, Оран, Бужию и Триполи; они также закрепились в Санта-Крус де Мар Пекенья и обязали мавританских королей Туниса, Алжира и Тлемсена платить Кастилии дань. В другой, предпринятой еще ранее экспедиции кастильские войска овладели Масалькивиром. Благодаря этим успехам (и несмотря даже на разгром кастильских войск на острове Бальвес 30 августа 1510 г.) кастильское влияние на севере Африки было упрочено, а пираты, которые ранее опустошали берега Кастилии и Арагона, разгромлены.
Между тем Фердинанд подписал в Камбре (10 декабря 1508 г.) союзный договор с папой Юлием II, императором Максимилианом и Людовиком XII против Венеции, которая владела несколькими портами (Трапани, Отранто, Галлиполи) в пределах неаполитанского королевства. Фердинанд ограничился захватом этих портов, но затем, когда Франция стала одерживать победу за победой, он нашел способ возбудить против Людовика XII папу и создал новую антифранцузскую коалицию (октябрь 1511 г.), в которую вошла и потерпевшая поражение Венеция. К коалиции присоединились Генрих VIII и император, и завязалась борьба, весьма успешная для Людовика XII благодаря искусству его полководца Гастона де Фуа. После гибели Гастона в битве под Равенной (1512 г.) положение изменилось, и Франция вскоре потеряла все свои итальянские владения. Фердинанд добился своего — он ослабил могущественного соседа, который препятствовал осуществлению его завоевательных планов в Италии.
В то же время кастильские и арагонские войска вторглись в королевство Наварру и овладели им, несмотря на отвагу, проявленную государем Наварры Жаном д'Альбре, или Лабри, супругом Каталины де Фуа. Этот поход не был предпринят в связи с войной против Франции, как это может показаться на первый взгляд, и не являлся неожиданностью. Уже много лет Фердинанд и Изабелла ждали лишь удобного случая и предлога для присоединения Наварры. Сперва они пытались добиться своих целей матримониальным путем, затем они поддерживали мятежного графа Лерина, коннетабля Наварры, человека честолюбивого и неспокойного (во многом сходного с кастильскими магнатами XIV и XV вв.), одновременно лицемерно декларируя, что желают быть посредниками в споре между графом и королем Наварры. Вторгаясь в Наварру, Фердинанд обосновывал свои действия тремя различными причинами: требованием пересмотра мирного договора, заключенного во времена Изабеллы, причем он настаивал, чтобы Наварра в качестве гарантии передала Кастилии несколько крепостей; тем обстоятельством, что Наварра и Франция были связаны союзным договором, и папским отлучением Жана д'Альбре за его вмешательство в итальянские дела, актом, который освобождал подданных наваррского короля от присяги на верность. Основательны ли были эти причины для вмешательства в дела Наварры, или нет, но удобный случай предоставился, и завоевание совершилось, несмотря на поддержку, оказанную Людовиком XII этому королевству. Папа санкционировал захват буллой, в которой признал Фердинанда государем Наварры. А на кортесах в Бургосе в 1515 г. было объявлено о присоединении наваррской территории от Пиренеев до Эбро, к Кастилии, причем в этом решении не упоминалось о французской Наварре. Жан д'Альбре продолжал, однако, оказывать в течение некоторого времени сопротивление Фердинанду, пытаясь вернуть утраченные владения, но попытки его были безуспешны.