Добившись осуществления своих целей, Фердинанд заключил с Людовиком перемирие (1513 г.), через год возобновленное. После смерти Людовика XII (1 января 1515 г.) ему наследовал Франциск I, юноша честолюбивый и грезящий о славе. Фердинанд всегда верный своей антифранцузской политике, поспешил создать против Франции лигу, в которую вошли папа, император, герцог Миланский, флорентийские Медичи, швейцарские кантоны и Генрих VIII. Вскоре (в феврале 1516 г.) Фердинанд умер, как раз в то время, когда начиналась новая война, укрепив гегемонию Испании в Европе и значительно расширив владения Арагона вне Пиренейского полуострова.
Регентство Сиснероса. После смерти Фердинанда корона, естественно, должна была перейти к Хуане. Но состояние умственных способностей этой королевы не позволяло доверить ей право управления страной.
Возникал вопрос и о ее сыновьях — Карле и Фердинанде. Карл воспитывался в Нидерландах (почему его обычно и называли Карлом Гентским, по имени города, где он родился, а также Люксембургским, по одному из владений его отца, или же Австрийским, так как Филипп был эрцгерцогом Австрийским, а Фердинанд воспитывался в Испании). Предполагалось, что король Фердинанд желал оставить второму внуку Испанию и королевство обеих Сицилий, учитывая, что Карл унаследует империю и бургундские владения, и новое королевство, которое он намерен был создать для своего старшего внука в Италии. Но все эти предположения оказались неосновательными. По-видимому, сперва речь шла о том, чтобы создать для принца Фердинанда подобие вице-королевства в Испании (предполагая, что его брат Карл, поглощенный имперскими заботами, будет редко посещать эту страну) и передать ему пост магистра духовно-рыцарских орденов — звание, которое, как известно, сохранил за собой король Арагона. Но в конце концов дела приняли иной оборот, и в своем завещании Фердинанд отдал дань первородству.
Карл унаследовал королевства Арагон и Наварру, и регентство Кастилии до смерти матери — Хуаны, хотя ему еще не исполнилось в этот момент двадцати лет, а следовательно, он не имел еще права, в соответствии с завещанием Изабеллы, принять на себя регентство. До его приезда в Испанию регентом Кастилии оставался кардинал Сиснерос, а регентом Арагона — архиепископ Сарагосы Альфонс Арагонский, незаконный сын короля Фердинанда. Со своей стороны, Карл пожелал, чтобы регентство предоставили его наставнику — декану Лувена Адриану. В связи с этим возникли осложнения, которые разрешены были следующим образом: Сиснерос сохранял титул регента, а Адриан получил пост посланника короля и соправителя Сиснероса. Карл этим не удовольствовался и потребовал, чтобы его признали и объявили королем Кастилии, — требование, несомненно, незаконное, так как была еще жива его мать. Сиснерос хотя и неохотно, но сломил сопротивление кортесов и заставил их объявить Карла королем. Этим он желал, учитывая настойчивый характер принца, избежать неминуемых конфликтов и смут.