Дошло до того, что Энрике IV из политических соображений допустил интимную связь своей жены, королевы, с Бертраном де ла Куэвой, возведенным в звание герцога Албукерского, почему дочь Энрике донья Хуана и получила прозвище Бертранеха (la Beltraneja). Она считалась наследницей престола, но гранды, когда решили окончательно отставить Энрике от власти, объявили ее «незаконнорожденной» и объединились сначала вокруг брата Энрике малолетнего Альфонсо, а потом, за смертью Альфонсо, выдвинули кандидатуру Изабеллы, сестры Энрике IV, которая заставила брата лишить дочь права на кастильский престол и признать это право за ней. Впрочем, Энрике не оставлял надежд передать трон дочери. Поэтому, в видах усиления позиций Изабеллы, гранды решили выдать ее замуж за человека, который в случае необходимости с оружием в руках отстаивал бы кастильский трон для своей жены. Их выбор пал на Фердинанда, наследника трона Арагонии, переживавшей в то время, подобно Кастилии, тяжелые дни внутренних беспорядков. Отец Фердинанда король Хуан II, дабы укрепить положение сына, охотно откликнулся на это предложение. Фердинанд прибыл в Вальядолид, где в 1469 году и состоялось бракосочетание. Таким образом, два наиболее сильных государства Пиренейского полуострова должны были со временем перейти во власть четы Фердинанда и Изабеллы.
Когда Энрике узнал об этом браке, он решил сосватать Хуану-Бертранеху за французского герцога Шарля Пеннского, брата Людовика XI, чтобы подкрепить претензии дочери на кастильский престол. Кроме того, португальский король Афонсу V как брат матери Хуаны должен был защищать права внучки. Таким образом, против Фердинанда и Изабеллы образовалась сильная иностранная партия, которая, впрочем, опиралась и на значительную часть кастильского дворянства, боявшуюся, как бы Изабелла и Фердинанд, известные своей энергией, не объявили войны вольностям и привилегиям дворян. Вот почему после смерти Энрике в 1474 году католической царственной чете пришлось вести упорную борьбу за свое признание против Португалии, Франции и сторонников Хуаны. В конце концов Изабелла и Фердинанд одержали победу, и Бертранехе был вынесен ультиматум: в течение шести месяцев либо выйти замуж за принца Хуана, сына Фердинанда и Изабеллы, либо отправиться в монастырь Санта-Клара. Постригшись в монахини, она тем не менее продолжала именовать себя королевой и до самой смерти в 1531 году объединяла вокруг себя недовольные элементы страны.
Изабелле было восемнадцать лет, когда она вышла замуж за Фердинанда, но и тогда уже она представляла собой вполне сложившуюся личность, имевшую определенный взгляд на роль и значение королевской власти. Гордая, самолюбивая и энергичная, она намеревалась твердо охранять авторитет монарха и не допускала мысли, чтобы мятежные дворяне диктовали ей свою волю. Она царствовала не только номинально, но и фактически, так как кортесы принудили Фердинанда поклясться, что он будет строго соблюдать законы страны и ничего не станет предпринимать без согласия Изабеллы.
Несмотря на молодость, Изабелла с самого начала серьезно отдалась заботам о государственных нуждах, обнаруживая глубокое знание страны и удивительно внимательное отношение даже к самым мелким государственным делам. Она была в высшей степени красивой и элегантной женщиной, обладала живым умом и страстным темпераментом, но ей были чужды чисто женские интересы. Ее отличительными чертами были искренность и прямота, однако политические соображения побуждали ее нередко скрывать истинные планы, так что даже самые близкие люди не догадывались о них. Нередко, впрочем, она и в государственные дела вносила свою природную страстность, составляя в этом отношении контраст Фердинанду, умевшему всегда сохранять самообладание. Изабелла подвергала себя во время войны опасностям и сама нередко командовала отрядами. Оборотной чертой ее мужественности было отсутствие у нее чувства жалости и сострадания к противникам, в особенности когда дело касалось религии. Фанатически религиозная, она легко поддавалась влиянию духовенства и считала своей жизненной задачей борьбу с ересью и с некатолическими вероисповеданиями.
В это, казалось, вкладывала она всю свою женскую натуру, всю свою горячность — она горела ненавистью к врагам церкви. Здесь сказывались ее природная прямолинейность, здесь проявлялся ее фанатизм. Впрочем, несмотря на свою набожность, она любила науку и просвещение, учредила академию для дворян, университет, библиотеку и оказала содействие Колумбу в его смелом предприятии.