Тревога в отношении сепаратизма князей, возможных восстаний черкесов никогда не оставляла хозяев колоний. Устав 1449 года запрещал генуэзцам родниться с местным населением. В графе расходов банка Сан-Джорджио на колонии постоянно фигурируют суммы, отпущенные на защиту генуэзских купцов, а также для обороны генуэзских замков на территории самих колоний. Правители Копы, например, вместо того чтобы снаряжать и отправлять воинов-черкесов на службу в Кафу, сами принимали участие в нападении тех же черкесов на купцов-генуэзцев, следовавших в Копу для торговли. Время от времени приходилось отправлять из Кафы военные суда для отражения нападений корсаров-черкесов. Вторая половина XV в. — время непрекращающихся смут, волнений, восстаний населения колоний, проходивших под общим лозунгом — «Против Кафы!». Колониальная система, смысл функционирования которой сводился к получению максимально большой выгоды с наименьшим риском и затратами — за счет нещадной эксплуатации населения колоний, — показала в это время свою полную несостоятельность.
Позорную страницу в истории итальянского присутствия на Северном Кавказе составляет работорговля, всемерно поощряемая Генуей и кафской администрацией. В частности, консул Копы мог получать за каждого вывозимого оттуда невольника по 6 аспров. Учитывая тот факт, что консул, не получая жалованья, жил доходами лишь от пошлин и штрафов, можно представить, с каким рвением чиновник поощрял пленопродавство. Консул Кафы, контролировавший работорговлю в городе, также наполнял не только местную казну, но и свой карман. Большая часть рабов, продаваемых в Кафе, была кавказского происхождения: черкесы, лезгины, абхазы. Торговали также рабами из числа грузин и русских. Покупали рабов у татар и адыгской знати, захватывавшей пленных в ходе межплеменных усобиц. Осмеливались генуэзцы захватывать в плен и татар, за что те не раз мстили и даже разрушили Кафу в конце XIII века. Крупнейшими центрами работорговли на Кавказе являлись Кафа, Копа, Тана, Себастополис, причем Кафа сохраняла положение крупнейшего из них в XVI–XVIII вв. Часть невольников оставалась в колониях, но подавляющее их число вывозилось в страны Европы, Византию, Малую Азию, Северную Африку. В Венецию и Геную рабов привозили тысячами, и рынок был всегда полон ими. Преобладали женщины, так как в Италии, в противоположность мусульманским странам, спрос был больше на женщин-рабынь. Египетские султаны пополняли рабами свои войска, гаремы, а в домах знатных европейцев появлялись новые домашние рабы. Поставив работорговлю на широкую ногу, итальянцы извлекали из нее громадные доходы. Значительная доля ответственности за развитие работорговли лежит, несомненно, на черкесской знати, активно участвовавшей в набегах на своих же соседей-черкесов.
Середина XV в. — переломный этап в истории генуэзских колоний. В 1453 г. турки-османы завладели Константинополем. Византийская империя перестала существовать, и морской путь, связывающий генуэзские колонии на Черном море с метрополией, был взят турками под контроль. Генуэзская республика оказалась перед лицом реальной угрозы потери всех своих черноморских владений, и она поторопилась продать в том же году колонии банку Сан-Джорджио с центром в Генуе. Это могущественное финансовое учреждение уже обладало к тому времени правом чеканки монеты, сбора большинства налогов во владениях Генуи, контроля за генуэзскими таможнями, монополией на эксплуатацию соляных копей. Получив право на управление и неотъемлемое владение черноморскими колониями за низкую цену (5500 ливров), банк всего лишь завершил этим актом процесс постепенного поглощения генуэзских владений. Уже в июне 1454 г. на рейде Кафы появились военные корабли турок-османов. Они ушли лишь после того, как турки, ограбив несколько населенных пунктов крымского и кавказского побережий, добились от Кафы обещания выплачивать им ежегодную дань. Было ясно, что дни итальянского владычества на черноморских берегах сочтены. Но смертельный удар по колониям был нанесен лишь после того, как турки-османы заключили перемирие с Венецией (1474). 31 мая 1475 г. к Кафе подошла турецкая эскадра. Кафа, имевшая мощные укрепления, сдалась через несколько дней. Во второй половине 1475 г. турки совершили поход в сторону Дона и Приазовья, захватив Матрегу, Копу, Тану и др. Центром османских владений в Причерноморье стала Кафа, где разместился султанский наместник.