Хатшепсут не могла да отстрани напълно Тутмос III от властта, което показва че макар и изолиран, фараонът имал силна подкрепа, най-вероятно от висшите слоеве на таванските и египетските среди. По време на царуването на Хатшепсут настъпил траен мир, но без военно присъствие египетската власт и влияние в Палестина, Сирия, в Северозападна Месопотамия и в някои области на Нубия бързо отслабвали и египетската държава загубила тези територии.
Отпадналите територии възстановили самостоятелността си и само някои от тях формално се водели като подчинени на Египет. С много от тези страни Египет поддържал дипломатически отношения
Хатшепсут осъществила голям поход край Червено море до т. нар. страна Пунт в източната част на Африка. Този поход бил под формата на традиционната за Египет военна кампания, но имал предимно търговски резултати и последици. С името на Хатшепсут се свързва и построяването на голям храм край Дейр ел-Бахри, който се приема като един от шедьоврите на египетското храмово строителство. Запазените останки от храма са обект и днес на голям научен и туристически интерес.
Хатшепсут починала през 1484 г. пр. н.е. и Тутмос III получил реално властта в Египет на 21-та година от официалното си царуване. Според други сведения и научни тези по време на 21 или 22 година от царуването си Хатшепсут била свалена от власт чрез преврат и убита или прогонена. Тутмос 111 станал едноличен владетел на Египет с помощтта на върховния жрец на Амон Менхеперра-Сенеб и висшия велможа Рехмир.
Първата дейност на фараона била да отстрани цялата администрация и приближени лица на Хатшепсут и да ги замени с
други. По заповед на фараона името на Хатшепсут било заличено от документи и монументи. Като укрепил властта си, фараонът насочил вниманието си към възстановяване на загубените от Египет територии и практически подновил военно-завоевателната политика на предшестващите го фараони от тази династия.
Главна причина за възобновяването на завоевателната политика на Египет бил стремежът към заграбваме на богатства и роби от съседните страни. Разширяването на египетските владения на североизток откривало възможности и пътища за различни контакти с народите от Месопотамия и Мала Азия. Чрез войните и по търговски път се осигурявали възможности за натрупване на различни богатства. Тутмос III получил силна подкрепа от висшите слоеве на жречеството и на египетската върхушка, които били заинтересовани от тази политика.
Тутмос III се насочил първоначално на североизток към страните от Източното Средиземноморие. Той осъществил последователно 17 военни кампании в Палестина и Сирия и успял да ликвидира съпротивата на тези страни и да ги присъедини до западния бряг на р. Ефрат отново към египетската държава.
Дейността на фараона е отразена в т.нар. "Анали на Тутмос МГ, чиито текст е запазен по стените на храма на бог Амон в Тива (т. нар. Карнакски храм). Особено подробно е описан първият военен поход на фараона, осъществен през 22-та година от царуването му (1483 г. пр. н.е.) По-нататък в текста на летописа са отразени най-важните събития от царуването на този фараон.
При първия поход на Тутмос III били разбити обединените сили на палестинските и сирийските държавни формирования, които изградили коалиция начело с владетелите на градовете Кадеш и Мегидо. Главната битка стнала край град Мегидо (недалеч на север от съвр. Ерусалим), където египетските войски спечелили голяма победа.
През следващите години Тутмос III постигнал много други военни успехи и постепенно превзел градовете и малките държави във финикия, Сирия и Ливан. Последният сблъсък на Тутмос III бил със силната държава Митами. Край Кархемиш войските на Митани били разбити и към 1464 г. пр. н.е. Египет отново завзел териториите до западния бряг на р. Ефрат и наложил влиянието си върху съседните области на Северозападна Месопотамия.
Египетската мощ била призната от почти всички държави от този район на света по онова време. Завладените и подчинени територии не били напълно окупирани и управлявани пряко от египетската администрация. Тутмос III използвал често практикуваната по онова време в древноизточния свят форма на политическа зависимост. Фараонът оставял подчинените градове и малки държавни структури в управление на собствените им дотогавашни владетели или в отделни случаи поставял такива,