По тому же самому образцу, как османы создавали союзы тем или иным христианским государством, также они нападали на своих единоверцев и аннексировали их территории. Однако завоевание мусульманских соседей в Малой Азии ставило сложную проблему. Походы против христианских государств не требовали никакого оправдания, поскольку эти государства считались «царством войны», немусульманскими регионами, чье присоединение к исламским странам, «царству ислама», было всего лишь вопросом времени. Хронисты прилагали огромные усилия, тем не менее, чтобы избежать необходимости оправдывать спорные с канонической точки зрения агрессии против братьев мусульман, а мотивы османской экспансии на земли мусульманских противников обычно скрывались. Присоединение Кареси, первого из соперничающих туркоманских эмиратов, который захватили османы, как раз такой случай: Орхан воспользовался борьбой за власть внутри эмирата Кареси в середине 40-х годов XIV века, но эпизод описан летописцами как мирная сдача населения.
После 1350 года активность османов впервые стала впервые вошла в столкновение с интересами европейских государств. Между 1351 и 1355 годом Генуя и Венеция были вовлечены в войну за контроль над прибыльной торговлей на Черном море. Вскоре после прибытия участников IV крестового похода в Константинополь в 1204 году Венеция обзавелась колонией в Тане (Азов) в бухте Азовского моря, в то время как Генуя владела несколькими колониями на берегах Черного моря, включая Кафу (Феодосию) в Крыму. Эти колонии были перевалочными пунктами для экспорта на запад сырья, такого как меха, шелк, специи, драгоценные камни и жемчуг. В конфликте с Венецией Орхан принял сторону Генуи, снабжая продовольствием как ее флот, так и торговую колонию в Галате, а в 1352 году заключил со своим союзником договор; его войска также помогали генуэзцам, когда Галата подверглась нападению венецианских и византийских войск.
Генуэзцы предоставили войскам Орхана корабли для переправы через Босфор, но именно осажденный Иоанн Кантакузин невольно помог османам упрочить постоянное присутствие во Фракии. В 1352 году по приглашению Иоанна отряд наемных солдат, обычно называемых в текстах «турками», разместился в византийской крепости Цимпе, расположенной вблизи города Болайир, к северо-востоку от Гелиболу (Галлиполи) на северном берегу Дарданелл. Вскоре после этого «турки» присягнули на верность сыну Орхана Сулейман-паше и османы обрели свой первый опорный пункт на Балканах. Создание османских баз во Фракии стало решающим событием в царствование Орхана, и отношение к нему османских хроник поучительно. Стараясь представить османскую экспансию во Фракию, зодчим которой был Сулейман, как результат милости Божьей и героизма османов, они старательно скрывали решающую роль людей из бывших земель эмирата Кареси, которые сражались рядом.
Летописцы даже не были готовы признать роль природных сил в османском завоевании. Византийские источники указывают на землетрясение 1354 года, через два года после первых набегов османов на ту сторону проливов, которое разрушило стены Гелиболу и превратило в развалины ряд других городов на северо-западном побережье Мраморного моря; все они были впоследствии заняты османами и другими турецкими силами. Византийские летописцы ссылаются на землетрясение как на оправдание своей слабости перед лицом превосходящего неприятеля, но об этом нет упоминаний в османских источниках.
События во Фракии ускорили отречение императора Иоанна VI Кантакузина в пользу его сына Матфея, который коротко правил, прежде чем его сменил сын Андроника III Иоанн V Палеолог. Когда младший сын Орхана Халил, будучи еще ребенком, был захвачен генуэзскими пиратами в 1357 году, новый император был вовлечен в деликатные переговоры по организации его выкупа и освобождения, подарив тем самым Византии некоторую передышку: в последующие два года на османской границе было мало изменений. Стремясь объединить византийские и османские территории, Иоанн Палеолог вьщал свою дочь Ирину за Халила в надежде, что Халил наследует своему отцу, поскольку при османской системе, где все сыновья имели теоретически равные шансы на престолонаследие, он имел такую возможность. Но план провалился, поскольку место отца занял старший брат Халила Мурад I.
Мирное сосуществование Орхана и Иоанна Палеолога оказалось призрачным. Орхан надеялся, что ему унаследует старший сын Сулейман-паша, но Сулейман умер в 1357 году в результате падения с лошади вскоре после пленения Халила. Его конь был похоронен вместе с ним в Болайире, где и сегодня можно увидеть обе могилы. Мураду было поручено занять место Сулеймана в качестве главнокомандующего на фракийской границе и с помощью местных военачальников он добился новых побед, так что к тому времени когда Орхан умер в 1362 году, османы занимали большую часть южной Фракии и владели важным византийским городом Дидимотихон к югу от Эдирне. Вместе с границей на запад двигались ставка султана и его двор — из Енишехира в Бурсу, далее в Дидимотихон и затем в Эдирне, завоеванный в 60-е годы XIV века. Земли Кареси на северном побережье Эгейского моря в Малой Азии были под контролем османов ко времени смерти Орхана, и его владения простирались к востоку до Анкары (столица современной Турции), отвоеванной у враждебной туркоманской династии Сулейман-пашой. В надписи в мечети Алаеддина в Анкаре, датируемой годом его смерти, Орхан впервые назван «султаном», указывая на претензии османов на абсолютную власть. Другие эмиры западной Малой Азии приняли вызов и вскоре переняли этот титул: Гермиян и Караман в 1368–1369 годах, Айдын в 1374 году, Сарухан в 1376 году и Ментеше в 1377 году.