У османов было множество причин для того, чтобы попытаться завоевать Сирию и Египет, и стало ясно, что пришло время действовать. До Чалдырана мамлюкский султан Кансух аль-Гаури, желая оставить за собой право выбора, отказался участвовать в союзе с Селимом против Исмаила; после Чалдырана в 1515 году он не согласился заключить договор с Исмаилом против османов. До Чалдырана отношение Селима к мамлюкам было примиренческим; после Чалдырана аннексия османами Дулкадира оставила мамлюков незащищенными перед прямым нападением, и султан мог отважиться на открытую агрессию. Он оскорбил мамлюков, назначив племянника и соперника Алаюдцевле Али-бея правителем новой провинции Дулкадир, и отправил голову Алаюдцевле в Каир.
Дипломатия между великими державами Среднего востока была сложным делом. Шпионы и агенты османов, мамлюков и Сефевидов были в равной степени задействованы в бесконечной игре по распространению пропаганды и дезинформации. В 1516 году армия Селима снова выступила на восток из Стамбула, проведя зиму в подготовке к тому, что со всей очевидностью замышлялось как большая кампания. Кансух аль-Гаури полагал, как и сам Исмаил, что наступление будет направлено против последнего. Современные исследователи разошлись во мнениях, действительно ли Селим намеревался выступить в поход против Исмаила в 1516 году и лишь изменил направление, когда уже сильно продвинулся. Кампания Селима 1514 года была трудной, а его войско мятежно, кроме того Исмаил был совершенно унижен поражением при Чалдыране и не мог более поддерживать свои претензии на старшинство в исламском мире.
Софистика османов достигла апогея в письме от Хайр Бака, мамлюкского чиновника в Алеппо, который послал новости Кансуху аль-Гаури в апреле 1516 года, вероломно утверждая, что Исмаил, вторгнувшись на османскую территорию во главе большой армии, изгнал недавно установленный гарнизон Диярбакыра, расположенный вблизи границы с мамлюками. Это побудило Кансуха аль-Гаури выступить в Алеппо, чтобы самому увидеть, что там происходит — передвижение, которое Селим лицемерно расценил как провокацию. Но мамлюки, будучи мусульманами суннитами и хранителями святынь в Мекке и Медине, едва ли могли быть названы еретиками, даже в интересах османской политики, так что кампанию против них было труднее оправдать, чем походы против Сефевидов и их сторонников кызылбашей. Хотя очевидность интриг Кансуха аль-Гаури и Исмаила была доказана, османские религиозные круги согласились поддержать кампанию против мамлюков на том основании, что «кто помогает еретикам, тот сам еретик» и что сражение против них можно считать священной войной. Селим не собирался позволить слабости повода отклонить его от цели; османские летописцы, возможно потому, что они сознавали, насколько ситуация спорна с канонической точки зрения, взяли на себя труд подчеркнуть, что поход был направлен против «еретиков» Сефевидов, а не против суннитов-мамлюков.
Вооружившись религиозным заключением, которого он добивался, Селим выступил на юг из Малатьи в Сирию, и османская и мамлюкская армии встретились к северу от Алеппо на Дабикском поле (Мардж-Дабик) 24 августа 1516 года. За несколько часов битва была закончена. Хотя мамлюкская армия была, вероятно, такой же многочисленной, как и армия Селима, они только-только начали пользоваться порохом и имели мало огнестрельного оружия для встречи с османскими пушками и мушкетами. Паника началась в войсках, когда Кансух аль-Гаури бежал с поля боя, его бегство означало конец более чем 250-летнего господства мамлюков в Сирии. Переход на сторону османов мамлкжских сил под командованием Хайр Бака, теперь правителя Алеппо, был еще одним определяющим фактором в этой решающей битве: коварство османов снова очевидно, поскольку оказалось, что Хайр Бак некоторое время был агентом султана. Кансух аль-Гаури не уцелел, но обстоятельства его смерти неясны.