Трапезунд был морским рынком сбыта дня торговли Тебриза, столицы Узун Хасана, энергичного лидера племенного союза Аккоюнлу, женатого на принцессе из дома Комнинов. Османские усилия подчинить мусульманские эмираты Малой Азии могли бы показаться несущественными по сравнению с разворачивавшейся в это время борьбой за контроль над восточной Малой Азией. Узун Хасан считал Трапезунд сферой своего влияния и в конце 1460 года отправил в качестве посланника к султану Мехмеду своего племянника, уведомляя, что считает империю своей добычей, и предупреждая султана, чтобы тот не пытался лишать права владения династию Комнинов. Мехмед проигнорировал предупреждение и при поддержке армий своих исламских вассалов Исфендиярогуллары Кастамону и Караманидов в следующем году двинулся на восток с целью захватить этот последний византийский анклав в Малой Азии, слишком маленький, чтобы называть себя империей. Узун Хасан послал войска остановить его наступление, но в первом противоборстве двух честолюбивых правителей успех не сопутствовал ни одной из сторон.
Земли Комининов были отрезаны от внутренних районов Малой Азии высокими, суровыми горами. Янычар, служивший в османской армии в походе на Трапезунд, вспоминает трудности этой кампании: расстояние, враждебное отношение местного населения к продвижению османов в регионе, где крутые, покрытые лесом горы благоприятствовали скорее легким и подвижным, чем тяжеловооруженным воинам, голод и непрекращающийся дождь, который превращал дорогу в грязь. Он рассказывает, как нагруженный золотыми монетами верблюд упал на дорогу, ведущую к городу, рассыпав сокровища повсюду: султан Мехмед приказал всем, кто был в состоянии подобрать кусочки золота, оставить их себе. Но этого стимула было недостаточно:
…прежде чем мы спустились с горы, у нас было много злоключений: земля была вязкой как каша, и янычары были вынуждены нести императора [т. е. султана] на руках в течение всего пути в долину, а нагруженные сокровищами верблюды остались в горах. Император Мехмед умолял янычар попытаться спустить верблюдов в долину, и мы должны были с большим трудом подняться обратно в гору и бились всю ночь, прежде чем спустили их в долину. В тот день император остановился на отдых и отдал янычарам 50 000 золотых слитков, чтобы они разделили их между собой, и повысил жалование центурионов янычар.
Трапезунд сдался после шестидневной осады сухопутными и морскими силами османов. По исламскому закону тех, кто сдавался в бою, следовало отпустить, поэтому изначально императора и его семью пощадили и держали в Эдирне, кроме его дочери Анны, которая вошла в гарем Мехмеда, но казнили двумя годами позже. Некоторые обвиняли в легкой победе османов казначея Трапезунда Георгия Амируда, который вел переговоры о сдаче анклава с османским великим визирем Махмуд-пашой, приходившимся ему двоюродным братом. Амируц продолжил свою карьеру при османском дворе, как и некоторые другие образованные греки и византийские аристократы. Он стал придворным философом и личным секретарем султана; его особой заслугой было слияние воедино разрозненных карт античного греческого географа Птолемея, чей труд был принят за одну из основ исламской и, позднее, османской и европейской картографии. С устранением династии Комнинов из Трапезунда Мехмед завершил объединение под османской властью территорий, которые управлялись Византией из Константинополя до IV крестового похода в 1204 году.
Присоединение морских колоний Венеции все еще оставалось целью османов, поскольку, хотя Венеция и не была в состоянии представлять прямую стратегическую угрозу для османов после того, как они овладели Константинополем, она оставалась серьезной помехой, благодаря сильному флоту. Османо-венецианские отношения всегда омрачали взаимные подозрения, но полномасштабной войны обычно удавалось избежать. Из коммерческих соображений и будучи уверена в том, что остальные крестоносные державы, без сомнения оставят их в изоляции, Венеция не очень стремилась провоцировать османов, пока завоевание Боснии в 1463 году не поставило под уфозу венецианские владения на Адриатике. Другие венецианские колонии, в основном Корфу, Метони, Эвбея и Наксос, стали уязвимыми, когда османы напали на венецианские территории вокруг Нафпактоса (Лепанто), важной базы для осуществления морских операций в Адриатическом море. В надежде, что она сможет найти союзника в лице Венгрии, которой также угрожала потеря Боснии, Венеция объявила войну султану в июле 1463 года.