В то самое время, когда два корабля Ферранте плыли на помощь рыцарям, османский флот под командованием Гедик Ахмед-паши отплыл из Влёры (Валона), порта на юге Адриатического моря, чтобы напасть на неаполитанские территории. Крепость Отранто, лишь в одном дне пути (по морю), пала через две недели. Прибытие османских войск на землю Италии вызвало шквал дипломатической активности между итальянскими государствами, которые, похоже, были готовы на этот раз забыть о своих распрях и объединиться для совместной защиты. Была ли та атака на южное побережье Италии первым шагом к осуществлению замысла захватить резиденцию пап в Риме, остается предметом догадок, поскольку Мехмед умер, прежде чем его намерения стали ясны. Среди титулов, на которые претендовал султан Мехмед, был титул «римского цезаря», что указывало на его стремление унаследовать мантию византийского императора на уровне ее величия при Константине и Юстиниане; или же это должно было означать, что у него были планы, касавшиеся самого Рима, что спорно. После Константинополя завоевание Рима представлялось самым большим призом. Если целью Мехмеда был Рим, удивительно, что об этом не упоминает Ашикпашазаде, летописец, бывший решительным сторонником священной войны, и лишь вскользь упоминается в других летописях, составленных в XV веке. И наконец, Мехмед не пытался сохранить свой плацдарм на Апеннинском полуострове, что он должен был сделать, если в действительности имел планы на Рим: в следующем году он отправился на восток, а не на запад.
В последние дни апреля 1481 года султан Мехмед переправился через Босфор на место смотра армии в Ускюдаре, готовый повести ее через Малую Азию. 3 мая, всего через один переход, в местечке около Малтепе, известном как «Луг султана», он умер в возрасте 49 лет, возможно, от осложнений, вызванных подагрой. Хотя было известно, что у султана слабое здоровье, его смерть была неожиданной, и он не назначил преемника. Его соображения по этому поводу содержались в своде законов, которые он провозгласил несколькими годами ранее, и где он дал официальное одобрение братоубийства, заявив, что кто бы из его сыновей ни стал султаном, он вправе избавиться от остальных «ради благого порядка на земле».
Средний сын султана Мехмеда Мустафа был его фаворитом, но Мустафа заболел и умер в 1474 году, управляя только что завоеванной провинцией Караман из своей резиденции в Конье. В живых оставались двое сыновей: Баязид, который был принцем-правителем Амасьи, и Джем, ставший преемником Мустафы в Конье.
За 30 лет своего правления султан Мехмед выиграл достаточно кампаний. Созданная им Османская империя простиралась на суше и на море, расположенная на пересечении важнейших торговых путей того времени. Умирающий и обезлюдевший византийский Константинополь был превращен в процветающую столицу территорий, включавших Балканский полуостров до Адриатического моря на западе, линии Дунай — Сава на севере и большую часть Малой Азии. Побережье Черного моря очерчивало относительно безопасную границу, за которой в то время не было государств, способных оспаривать османское могущество. Враги все еще угрожали на востоке и западе, но в пределах государства Мехмеда мир между народами, входящими в османское государство, обеспечивал такой уровень внутренней безопасности, который нарушали только локальные разбойничьи нападения на суше и пираты на море.