Годы, в течение которых Баязид был занят судьбой Джема, также показали, что, несмотря на выдающиеся достижения Мехмеда II, целостность Османской империи нельзя считать доказанной. Отъезд Джема на Родос в июле 1482 года дал султану Баязиду некоторую передышку от беспорядков внутри страны. Принц Карамана Касым, у которого были общие интересы с Джемом, добивался прощения султана и взамен отказа от претензий на независимость был назначен правителем провинции Ичель (ориентировочно Киликия) на юге Малой Азии, бывшей частью эмирата Караман. Будучи уже пожилым человеком, он скончался в 1483 году. Теперь Караманом можно было управлять как неотъемлемой частью османских владений, но ситуация оставалась напряженной. Даже в 1500 году Баязид был вынужден послать войска, чтобы победить еще одного претендента на Караман, племянника Касыма Мустафу, который прибыл из Ирана с армией для поддержки местного восстания.
В соперничестве за лояльность огузо — туркменского племенного населения, проживающего в буферном регионе между мамлюками и османами, султан Вахид-бей устоял перед соблазном использовать Джема, но период, который Джем провел под защитой мамлюкского султана в 1481 году, был предвестием будущего столкновения. Помимо караманидских племен, теперь по крайней мере номинально османских, хотя и недовольных, там были все еще независимые эмираты династий Дулкадироглу и Рамазаноглу, контролировавшие территории с неустойчивыми границами из своих центров в Эльбистане и Адане соответствено и надеявшиеся то на поддержку мамлюков, то на османов для продления своих полномочий.
Первая османо-мамлюкская война началась в 1485 году, когда с благословения своего зятя Баязида Алаюдцевле из Дулкадира осадил мамлюкский город Малатью, расположенный к западу от Евфрата на юго-востоке Малой Азии. Баязид послал подкрепление Алаюдцевле, когда мамлюки ответили на агрессию; мамлюки были разбиты, но цобились побецы в следующем столкновении вскоре после этого. Летом 1485 года правитель мамлюков старался изо всех сил уязвить Баязида, конфисковав подарки, посланные ему шахом Декана (на полуострове Индостан), когда их везли по мамлюкской территории. Летом 1485 гоца Баязиц послал армию пол команцованием нового правителя Карамана Карагёза («Черноглазый») Мехмед-паши против огузо-туркменских племен Тургулду и Варсак, которые оказывали самое ожесточенное сопротивление османскому присоединению Карамана и предоставили воинов для армии Джема в его попытке прийти в Стамбул в 1481 году. Карагёз Мехмед захватил крепости области Тарс-Адана, чье стратегическое положение, позволявшее контролировать пути из Малой Азии в Сирию, заслужило им эпитет «ключ к арабским землям».
Султан Вахид-бей действовал решительно, чтобы предотвратить османскую угрозу своим владениям. В марте 1486 году войска мамлюков сошлись на поле боя около Аданы с объединенными силами отрядов из Карамана Карагёза Мехмеда и армией, посланной из Стамбула пол командованием зятя Баязида Херсекзаде Ахмед-паши, губернатора Анадолу. Карагёз Мехмед и его люци бежали (позднее он был арестован и казнен), а Херсекзаде Ахмед захвачен в плен и отослан в Каир. Мамлюки взяли под свой контроль Адану, Таре и Киликийскую равнину. На следующий год великий визирь Дауд-паша вывел на поле боя имперскую армию, к которой на этот раз присоеинились силы Алаюдцевле из Дулкадира. Вопреки совету Алаюдцевле, первоначальный план направить войско против мамлюков был отклонен, и армия отправилась в другом направлении, для подавления восстания племен Варсак и Тургулцу. Преуспев в этом, Дауц-паша вернулся домой, понимая, что он понизил риск нападения с тыла, когда бы османы ни возобновили свою кампанию против мамлюков.