…согласно предписаниям священного закона…мы выражаем мнение, согласно которому [кызылбаши, чей вождь Исмаил из Ардебиля] — неверующие и еретики. Всякий, кто сочувствует им и принимает их ложную веру или помогает им, также является неверующим и еретиком. Это необходимость и святая обязанность, чтобы они были уничтожены, а их общины разогнаны.
Ученый и историк Кемаль-пашазаде (который во время последующего правления султана Сулеймана I занимал высший в османской религиозной иерархии пост шейх-уль-ислама) сформулировал проблему еще более убедительно: по его мнению, война против кызылбашей считалась «священной войной», достоинство которой было равно войне с немусульманскими врагами ислама. Открытое порицание Сефевидов в османских источниках удивительно контрастирует с уважительным тоном, в котором сефевидские историки отзываются об османах, считая их бастионом ислама перед лицом европейского безбожия. Османы должны были проклинать Сефевидов в самых резких выражениях, какие позволяла их религия, с тем чтобы оправдать жестокость своих репрессивных мер.
Султан Селим выполнял свой религиозный долг с ожесточенным рвением. Заручившись юридическим заключением, позволяющим ему отправиться на войну против шаха Исмаила, он написал письмо, где обвинял врага в отступлении от веры:
…вы подчинили честную общину Мухаммеда… своей заблудшей воле [и] подорвали твердые устои веры; вы развернули знамя притеснений во имя агрессии [и] больше не следуете заповедям и запретам Святого закона; вы подстрекали свою гнусную шиитскую секту к неосвященным сексуальным совокуплениям и пролитию невинной крови.
Чтобы ослабить агрессию на пути в Иран, Селим отправил чиновников в провинцию Рум на севере центральной части Малой Азии для поименной регистрации живших там кызылбашей. Многие тысячи из 40 000 зарегистрированных были вырезаны и тысячи были арестованы; в силу этого в тылу похода не было никаких волнений, равно как и в последующие пять лет, или около того. Селим также закрыл свои границы с государством Сефевидов, запретив проезд купцов в обоих направлениях — это была торговая война, направленная на то, чтобы разрушить экономику Сефевидов, прекратив экспорт шелка на Запад, а также не допустив ввоза оружия, металла и специй, поступавших в Иран с запада. В качестве предвестника этих радикальных мер Селим изгнал иранских купцов из Бурсы, когда зимовал там в 1512–1513 году.
Преимуществом Селима было также присутствие на восточных границах шаха Исмаила Узбекского государства (Озбеков), претендовавшего на остатки территорий Аккоюнлу и Тимуридов, доставшиеся Сефевидам. В 1510 году Исмаил прогнал узбеков обратно за реку Оксу, но в 1512 году они снова вторглись в северо-восточную провинцию Хорасан и победили армию Сефевидов. Летом 1514 года Селим вступил на территорию Исмаила с запада. Несмотря на заблаговременное предупреждение о намерениях Селима, Исмаил мало что мог сделать для подготовки к сражению, единственная тактика, которую он мог избрать, была тактика выжженной земли на пути движения османской армии.
Суровые условия путешествия через Малую Азию армии Селима, чтобы вступить в бой с шахом Исмаилом, истощили его войска, продовольствия поступало мало, и неспособность догнать Исмаила спровоцировала недовольство. Несмотря на правовое решение, оправдывающее кампанию, в рядах османов поднялся ропот, что неправильно сражаться с братьями мусульманами. Янычары, которые никогда не пытались скрыть свое недовольство, были готовы к немедленному мятежу и расстреляли шатер султана, когда стояли лагерем к северу от озера Ван. Вскоре Селим узнал, что силы шаха Исмаила сосредоточены в Чалдыране (Чалдыранской долине), расположенном к северо-востоку от озера; перспектива близкого сражения успокоила янычар. В битве, произошедшей 23 августа 1514 года, Исмаил выставил 80 000 конных лучников, многие из которых были набраны из племен, покорить которые и было целью Селима, включая Дулкадир и Караман. Силы Селима насчитывали около 100 000 воинов, 12 000 из которых были вооруженные мушкетами янычары. У Исмаила не было не только мушкетов, но и пушек, которых у османов было 500, соединенных цепью, чтобы помешать наступлению Сефевидов. Обе стороны понесли в битве большие потери, особенно среди верховного командования. Одна из жен Исмаила была захвачена и отдана османскому государственному чиновнику, в то время как сам Исмаил бежал с поля боя сначала в Тебриз, а затем на юго-восток. Селим преследовал его до самого Тебриза, куда прибыл 6 сентября, и разграбил город. Было не по времени холодно; возможно, Селим планировал остаться в регионе с намерением сразиться будущей весной, но османские войска, включая всадников из провинций, отказались зимовать на востоке, и он был вынужден повернуть назад к Амасье.