Жители Алеппо не питали любви к мамлюкам и обрадовались известию о наступлении османов; армия Селима не встретила сопротивления по мере продвижения на юг к Дамаску, который сдался. В первую пятницу священного месяца рамадан был устроен молебен во имя султана Селима в самой большой городской мечети Омейядов, построенной в начале VIII века. Таким образом новый османский правитель Сирии объявил миру о своей победе. Селим и его советники поначалу сомневались, должна ли армия направиться далее в Каир: подходящее для наступлений время подходило к концу, а столица мамлюков была расположена далеко через пустыню. Тем не менее было очевидно, что завоевания, сделанные в Сирии, не будут в безопасности, если Египет останется в руках мамлюков, и поэтому Селим принял совет тех, кто стремился продолжить исключительно успешную кампанию. В Каире среди знати были разногласия по поводу того, прислушаться ли к призыву Селима сдаться. Туман-бей, новый султан мамлюков, был за то, чтобы прийти к соглашению с Селимом, но в споре победила партия войны; в битве к югу от Газы армия мамлюков под командованием смещенного мамлюкского правителя Дамаска Джанбарди аль-Газали была подавлена огнем и тактикой. По пути на юг султан Селим посетил священные места мусульман в Иерусалиме, городе, который, будучи также священным для христиан и евреев, является третьей из самых почитаемых святынь в исламе — согласно некоторым традициям, место, где пророк Мухаммед взошел на небо. Через неделю после выхода из Дамаска, 23 августа 1517 года османская армия победила мамлюков при Райданийе неподалеку от Каира. Как и Сефевиды в Чалдыране, мамлюки полагались на мобильных конных лучников, которые не могли противостоять артиллерии и мушкетам османов. Селим вошел в Каир двумя днями позже, чтобы столкнуться с ожесточенным сопротивлением, которое его войска смогли преодолеть лишь с большими потерями с обеих сторон. Мамлюкские военачальники бежали на другой берег Нила и оставались на свободе около двух месяцев. Туман-бей был схвачен и приведен к Селиму 31 марта; он был убит, а его тело повешено на воротах города для всеобщего обозрения. Только тогда османский султан смог считать Каир своим, а империю мамлюков уничтоженной.
Завоевание Селимом мамлюкских владений сместило центр тяжести османской империи к востоку, культурно и географически. Теперь он был правителем арабских земель, на которых зародился ислам, и впервые в своей истории население империи оказалось преимущественно мусульманским. Селим, со всей очевидностью, не был самым успешным исламским правителем своего времени. Он завоевал трон в борьбе с ересью кызылбашей и, в связи с этим, усилил идентификацию османов в политическом и идеологическом смыслах с помощью религиозной ортодоксальности. Победа над мамлюками сделала его хранителем священных мест Мекки и Медины и гарантом паломнических маршрутов, по которым правоверные мусульмане путешествовали в места, связанные с жизнью пророка Мухаммеда в течение более восьми столетий. Обладание этими местами, священными для исламской традиции, могло придать османской династии еще больше легитимности. Неожиданное преобладание мусульман в переделах империи окончательно склонило османов к более полному принятию традиционных исламских обычаев арабских земель. Как было недавно отмечено: «вопрос о том, кто кого завоевал, является спорным».
До разграбления монголами в 1258 году и убийства калифа аль-Мустаина из династии Аббасидов, правившей в течение пяти веков, Багдад был центром исламского халифата. В 1260 году мамлюкский генерал Байбарс привез наследника Аббасидов в Каир, но с тех пор халифат уже давно утратил свой религиозный авторитет, которым обладал в те дни, когда исламские правители должны были обращаться к халифу за узакониванием своего правления. Каирские халифы утратили могущество и сохранили лишь крупицу своего былого влияния. Мамлюки использовали их как часть церемониала престолонаследия, а их титулы были присвоены исламскими правителями в качестве инструмента по установлению собственной легитимности. Титул халифа, например, использовался периодически османскими султанами со времен Мурада II, но скорее в риторическом смысле, чем как открытое политико-правовое притязание верховной власти над мусульманским сообществом. Селим, безусловно, не выдвигал никаких претензий на использование того, что осталось от священной власти этого поста; последний халиф аль-Мутаваккил был сослан в Стамбул, где оставался до правления сына Селима Сулеймана. С течением времени проблема халифата стала занимать османских интеллектуалов, но истории о том, что состоялась официальная передача этого поста Селиму, когда он завоевал Каир, не были в ходу до XVIII века, когда было необходимо противостоять попыткам русских защитить османских христиан с помощью претензий на духовную власть османов над российскими мусульманами.