После завоевания Селимом Египта и Сирии стало проще осуществлять торговую блокаду Ирана. Несмотря на запрет Селима, купеческие караваны обходили ее, приходя из Ирана на территорию мамлюков и оттуда отправляя товары на Запад морем. После завоевания торговые пути мамлюков, как сухопутные, так и морские, попали под непосредственный контроль османов. Но это был сомнительный повод для радости, на самом деле экономики и Сефевидов и османов страдали от блокады: шелк, который везли по торговым путям, был двигателем иранской экономики, а Бурса — основной рынок сбыта товара находился в Османской империи. Нехватка также остро ощущалась в Италии, конечном рынке, где шелк был в большой цене и где доходы от торговли были жизненно важны для экономик городов-государств. Депортация была еще одним орудием, которое Селим использовал в торговой войне с Сефевидами. Иранская община в недавно ставшем османским городе Алеппо, торговом центре, на рынках которого продавался шелк из Ирана, особенно венецианским купцам, по подозрениям в поддержании контактов с шахом Исмаилом была переселена в Стамбул в 1518 году, как до этого иранская община Бурсы.
Завоевание земель мамлюков сулило престиж и геополитические преимущества, а также открывало новые перспективы османской экспансии. Теперь у Селима был маршрут к Красному морю, и начался новый период соперничества с португальцами в Индийском океане. В период своего расцвета в XIV и XV веках государство мамлюков было таким же величественным, как и османское, благодаря доходам от контроля за торговлей специями с Востока и налогам, взимаемым с местного риса, сахара и хлопка; все эти сокровища теперь наполняли денежные сундуки османского султана. Ошеломительное поражение шаха Исмаила при Чалдыране в 1514 году нейтрализовало племена на юго-восточном фланге османов, и многие из них подчинились власти османов, заново перекроив политическую карту региона. После поражения своего сторонника кызыл-баши были на некоторое время усмирены, но их полное подавление продолжало оставаться важной заботой османской внутренней политики в течение XVI века.
Селим отбыл из Каира в сентябре 1517 года и неспешно направился на север. Когда посланник шаха Исмаила прибыл в Дамаск с богатыми дарами, выражавшими надежду его господина на мир, он был казнен. В мае 1518 года армия Селима шла к Евфрату, по-видимому направляясь к Ирану, но затем без предупреждения повернула на запад и вернулась в Стамбул. Соображения для смены курса неизвестны, но на это решение, возможно, повлияли недовольство войск перспективой еще одной кампании против Ирана или сомнения в том, что приготовлений достаточно для того, чтобы осуществить подобную операцию.
Наблюдатели гадали, что Селим предпримет в следующую очередь. После аннексии земель мамлюков его соседи на западе опасались, что теперь он развернет свое наступление против них. В то же время, завоевание Сирии дало им повод самим перейти к активным действиям, святыни христианского мира в Вифлееме и Иерусалиме попали в руки османов. Хотя христианские священные места находились в руках мусульман с VII века, не считая перерыва между 1099 и 1244 годами, когда ими владели крестоносцы, османы были гораздо более опасны для Запада, чем мамлюки, и их обладание святынями подхлестнуло усилия папы Льва X по организации крестового похода. Он поручил своим кардиналам подготовить отчеты, и они ответили в ноябре 1517 года, что альтернативы крестовому походу нет, когда целью врага является уничтожение христианства. Король Франции Франциск I и император Священной Римской империи Максимилиан I высказали свои точки зрения: Максимилиан полагал, что необходим пятилетний мир во всей Европе, прежде чем можно будет говорить о крестовом походе. В 1518 году в соответствии с этим папа провозгласил, что принцы христианского мира должны отказаться от распрей, которые так часто в прошлом не позволяли им действовать сообща против османов.
Шквал дипломатической активности последовал тогда, когда папа стал добиваться ратификации проекта, но ему пришлось снова разочароваться из-за полного равнодушия сторон, чье участие было необходимо для успеха. Венеция не могла позволить себе действовать, поскольку обновила мирное соглашение с османами в 1513 году и не дала Исмаилу уговорить себя после поражения при Чалдыране, в 1517 году Республика получила от османов право продолжать удерживать Кипр в качестве колонии, выплачивающей дань, как это было при мамлюках. Набеги и контрвылазки в течение многих лет продолжались с небольшой интенсивностью на протяженной османско-венгерской границе, нов 1513 году король Венгрии заключил с османами мирный договор. Соглашение между Османской империей и Польшей было возобновлено в 1519 году. Но возможно, самым большим препятствием для планируемого крестового похода были разногласия между королем Франции Франциском I и императором Карлом V по поводу главенства в Европе.