В XV в. обвинения в применении яда вновь использовали во внутрицерковной борьбе. Это произошло в 1417 г. на соборе в Констанце, призванном прекратить соперничество трех имевшихся на тот момент понтификов. Собор обвинил Иоанна XXIII в отравлении предыдущего Папы Александра V, который скончался в 141 О г. В 1433 г. умер кардинал Вителлески, и появились обвинения в адрес Папы Евгения IV. Верно ли связывать их с зарождавшимся конфликтом между понтификом и Базельеким собором? Предполагаемая жертва считалась близкой к миланскому герцогу, что придавало делу внешнеполитический аспект. Кроме того, Вителлески отнюдь не являлся проводником «базельской линии». Напротив, он энергично выступал за наведение порядка в Риме, что могло, в конце концов вызвать беспокойство Папы.
Возникавшие беспрестанно, подобные слухи укрепляли в сознании людей убежденность, что Папа Римский вполне способен применить яд. Обычно это делалось от случая к случаю, когда диктовалось обстоятельствами. Систематически это средство стал использовать Александр VI, настоящий «серийный отравитель». Реальные или вымышленные коварные злодеяния этого Папы окончательно подорвали авторитет католической церкви. Он преследовал цели, никак не связанные со службой Святому престолу, действуя только в интересах семьи Борджиа. Автор книги о Борджиа Иван Клула (1987) полагает, что дурная репутация Александра VI и его сына как отравителей стала складываться после убийства в 1495 г. пленного брата турецкого султана, который являлся важной фигурой в международных отношениях. В последние три года правления Папы Борджиа таких дел было очень много. В 1500 г. прошел слух, что внезапно сраженный лихорадкой кардинал Джованни Борджиа пал жертвой Папы. Как раз в тот момент он собирался овладеть от имени Святого преетола Форли, что нарушало планы Чезаре Борджиа, кузена кардинала. В феврале 1503 г. умер содержавшийся в заключении кардинал Орсини. «Он выпил вино причастия!» — кратко записал в своем дневнике Буршар. И ни демонстрация тела по приказу Папы, ни свидетельства врачей не смогли развеять подозрение. В сообщении, посланном в Венецию, утверждалось, что Папа обратился к помощи врачей, «дабы доказать естественный характер вышеупомянутой смерти и то, что ни сила, ни яд не применялись». В апреле после двухдневной болезни и сильной рвоты скончался Джованни Микиели, кардинал Сент- Анджело и епископ Падуи и Виченцы. Опять возникло подозрение в отравлении, так же как и в отношении кардиналов Джованни Лопеза, епископа Капуи, Джованни Баттиста Феррари, епископа Модены. Франческо Гвиччардини так писал о сыне Папы Чезаре Борджиа в «Истории Италию): «Общеизвестно, что употребление яда вошло в обыкновение у его отца и у него самого. Они использовали отравление, не только мстя своим врагам или защищаясь от тех, кто вызывал подозрения. Они утоляли таким образом свою подлую жадность, грабя собственность богатых людей, кардиналов и других придворных. Они поступали так даже с людьми, которые никогда ничем их не оскорбили (как это было с очень богатым кардиналом Сент-Анджело); даже со своими друзьями или родственниками, даже с теми из ' них, кто (как епископы Капуи и Модены) были очень полезны и преданно им служили». Дож Джироламо Приули подтверждал, что, когда Папа и его сын встречались с могущественным и богатым кардиналом, они добивались приглашения на обед к несчастному, которому слуга Папы вручал яд, так что тот не мог его предварительно проверить. Патриций Пикколомини разъяснил эту циничную хитрость: в присутствии Папы не полагалось предварительно пробовать никакие блюда, кроме блюд Папы. Забавляясь этой опасной игрой, отравитель, в конце концов, сам погиб от яда. Он замышлял убийство кардинала Адриана Кастеллези де Сорнето и приказал отравить три бутылки вина. Слуга перепутал бутылки и принес Папе и его сыну Чезаре отравленное вино. Молодого Чезаре спасли врачи, а Папа скончался к великой радости Приули, который восхвалял Провидение, обратившее грех отравителя против него самого. Гвиччардини рассказывал, что в Риме собралась огромная толпа, желавшая поглазеть на ужасающий труп того, кто, как змея, сеял смерть ядом, коварного, властолюбивого и невероятно жестокого негодяя. Буршар сообщал, что останки выглядели отвратительно, но не рассказывал историю смерти Папы. Вполне возможно, что Александр VI умер от малярии. Однако слишком хорош был случай, позволявший приписать смерть Папы тому средству, с помощью которого он погубил столько людей.