Правивший в 524–565 годах император Юстиниан I стремился восстановить единство империи и с этой целью осуществил полный цезарепапизм. Его полководец Велизарий в конце 536 года занял Рим. Почти 20 лет длившаяся готская война привела к уничтожению правления остготов в Италии и к реставрации византийской монархии. Но если при готском короле Теодорихе папы пользовались относительной свободой, то абсолютная имперская власть полностью подчинила их. Юстиниан в многогранном церковном законодательстве отрегулировал положение церкви. В 544 году он выступил против еретиков. А в своем дополнительном законе от 18 марта 545 года он вновь подтвердил решения первых четырех вселенских соборов. Этот же закон провозгласил, что «папа более старшего Рима является самым первым среди всех священнослужителей, а святейший епископ Нового Рима, то есть Константинополя, занимает второе место после апостольского престола старшего Рима, но в то же время впереди престолов всех остальных иерархов». Однако наряду с укреплением почетного первенства римских пап Юстиниан своей реставрационной политикой достиг того, что папа вновь оказался не более чем в роли патриарха Запада в одной из частей имперской церкви. Имперская верховная власть признавала верховенство папы, реализуемое лишь в догматах внутри имперской церкви, но не в управлении церковью.
Юстиниан успешно ограничил властные устремления пап, нанеся удар по их экономическим основам. Он передал под непосредственную власть Византии Южную Италию и Сицилию, таким образом наложив руку и на доход от тамошних богатых папских владений. Фактически власть римского папы сохранилась лишь в римском герцогстве. В Риме пап сменял и предлагал к избранию Велизарий. Он изгнал папу Сильверия (536–537), союзника готов, и тот умер в изгнании. На папский престол попадали безусловно послушные Византии священники, которые до того, как правило, служили в столице апокрисариями. Эти папы полностью находились во власти цезарепапизма; император даже по вопросу догматов умудрялся навязывать им свою волю.
При папе Вигилии (537–555) Юстиниан созвал в 553 году II Константинопольский вселенский собор, на котором присутствовало 164 епископа, главным образом восточных, совещание вел Константинопольский патриарх. Собор принял так называемые «Три главы» — несколько ослабленный вариант несторианства, — тем самым нарушив ортодоксальный символ веры. Император вынудил Вигилия в конце концов утвердить решения собора.
Подчиненность папства Византии достигла своего апогея при папе Пелагии I (556–561). Изгнав папу Вигилия, император рекомендовал на папский престол Пелагия, служившего апокрисарием. После того как он поклялся принять «Три главы», византийское войско доставило его в Рим. Для того чтобы увековечить эту подчиненность, император, после смерти Пелагия, постановил, что в будущем папу, избранного римским клиром и народом, можно посвящать лишь после утверждения императором. Иоанн III (561–574) был первым папой, избрание которого утвердил император.
Юстиниан, пытаясь восстановить единство империи и церкви, в результате оказался виновником их окончательного распада и падения. Непрерывные войны истощили Италию, большая часть полуострова была разорена и обезлюдела. Когда-то гордый Рим опустился до уровня провинциального города. Население его уменьшилось до 30–40 тысяч жителей. В водовороте готской войны окончательно исчез античный мир. В 568 году лангобарды создали новое королевство в Италии. Оставшиеся под правлением Византийской империи итальянские территории образовали одну провинцию, которой управлял экзарх Равенны. В нее входило также римское герцогство с городом Римом, которое, однако, было отделено от равеннских территорий кольцом лангобардских герцогств. Это обособление также способствовало тому, что в римском герцогстве и в Риме епископ города во все большей степени овладевал светской властью. В 579 году лангобарды разграбили Рим. Оставленный и забытый там папа Пелагий II (579–590) напрасно обращался за помощью к императору Византии.
Папа Григорий I Великий (590–604) и его преемники