Ферраро-Флорентийский Собор имел все формальные признаки Вселенского Собора: в нем участвовали папа и император, Константинопольский патриарх и представители других древних Восточных Патриархатов, предстоятель Русской Церкви (еще не имевшей автокефалии и входившей в состав Константинопольского Патриархата). В Католической Церкви этот Собор признается Вселенским. Однако на православном Востоке он был отвергнут на том основании, что от Православной Церкви на нем потребовали капитуляции, отказа от своей многовековой богословской традиции.
Греки подписали унию во Флоренции в надежде на то, что латиняне окажут им военную помощь против турок. Однако помощь ограничилась присылкой трех генуэзских галер с несколькими сотнями добровольцев на борту, которые, впрочем, мужественно сражались бок о бок с греками. Кроме того, в Константинополь был прислан кардинал-митрополит Исидор (тот самый, который от имени Русской Церкви подписал унию, а затем был с позором изгнан из Москвы): ему император разрешил служить в соборе
Святой Софии. Когда в апреле 1453 года турки начали осаду Константинополя с суши и с моря, турецкое войско превосходило византийскую армию по численности в 20 раз. Несмотря на это, оборона Константинополя продолжалась семь недель. В ночь с 28 на 29 мая 1453 года состоялась последняя христианская служба в соборе Святой Софии. Вечером 29 мая город был взят турками, последний византийский император Константин XI Палеолог погиб при обороне города. По приказу султана Мехмеда II храм Святой Софии был превращен в мечеть.
Взятие Константинополя сопровождалось трехдневным грабежом, в ходе которого турки с разрешения султана убивали и грабили всех, кого хотели. По приказу султана были казнены некоторые оставшиеся в живых представители византийской знати и представители духовенства, но кардиналу Исидору удалось бежать. Многие церкви были разграблены и осквернены. На Константинопольский патриарший престол по инициативе Мехмеда II был избран ученый монах Геннадий Схоларий, решительный противник унии: ему Мехмед II, по подобию византийских императоров, лично вручил патриарший жезл. Геннадий стал главой миллета — греческой общины, наделенной правами самоуправляемого этнического меньшинства. Султан снабдил патриарха грамотой-фирманом, наделявшей его правами духовного и светского главы греческого населения Османской империи (мозаика с изображением Мехмеда II, вручающего фирман Геннадию, находится в здании Константинопольской Патриархии в Стамбуле).
Влияние Константинопольского Патриархата среди христианской паствы империи было не только сохранено, но даже упрочено благодаря тому, что патриарх получил от султана не только церковную, но и некое подобие политической власти. В основу религиозно-политического устройства новообразованной империи был положен характерный для исламского мира принцип совмещения духовной и светской власти в одном лице. Турецкий султан, будучи абсолютным монархом и одновременно религиозным лидером империи, делегировал часть своих полномочий Константинопольскому патриарху, который стал посредником между султаном и христианским населением. Де-факто патриарх вынужден был выполнять функции проводника воли султана, что давало ему определенные привилегии внутри Османской империи, но лишало его какой-либо возможной церковной власти за ее пределами. На несколько последующих столетий судьба Константинопольского Патриархата оказалась неразрывно связанной с судьбой Османской империи.
Хотя православное меньшинство получило по воле султана определенное место в структуре турецкого общества, вскоре стало ясно, что христианство воспринимается как второразрядная религия, а христиане — как граждане второго сорта. Они платили высокие налоги, носили особую одежду, Церкви была запрещена миссионерская деятельность, а обращение мусульманина в христианство рассматривалось как преступление. За право вступления в должность патриарх должен был платить султану огромную сумму денег, и, как правило, патриархом мог стать тот из претендентов, кто был способен больше заплатить. Султаны были, таким образом, заинтересованы в том, чтобы как можно чаще менять патриархов. Причиной частой смены патриархов были также внутренние нестроения в Константинопольском Патриархате и борьба за патриарший престол. Кроме того, любое проявление нелояльности по отношению к турецкому режиму жестоко каралось. В результате из 159 Константинопольских патриархов, занимавших престол между XV и XX веками, 105 были смещены турками, 27 вынужденно отреклись от престола, 6 были умерщвлены, и лишь 21 умер своей смертью, находясь на должности. Один и тот же человек мог стать патриархом и быть низложен несколько раз.