С половины XV в. все эти внешние прикрытия исчезают, и Московское княжество остается один на один с иноземными государствами. В связи с этой переменой во внешнем положении княжества изменилась и внешняя политика московских князей.
Со времен Ивана III московская политика выходит на более широкую дорогу: Московское государство заводит дипломатические отношения с иноземными, западноевропейскими государствами: Польшей, Литвой, Швецией, с орденами Тевтонским и Ливонским, с императором германским и др.
Таким образом, благодаря новым территориальным приобретениям московских князей, во-первых, изменилось внешнее положение Московского княжества, во-вторых, усложнились задачи внешней московской политики. Теперь, когда Русь образовала на своей земле единое политическое целое, встал вопрос о политическом объединении и всей Русской земли. И отсюда уже произрастает вековая борьба соседних славянских государств: Руси и Польши. Простой перечень войн Москвы с Польшей, а затем и с Литвой при Иване III и двух его ближайших преемниках показывает, сколько тяжелого исторического предвидения было в его крымском заявлении. (Он заявил в Крыму, что у Москвы с Литвою прочного мира быть не может, пока московский князь не воротит своей отчины, всей Русской земли, что за Литвой; что борьба будет перемежаться только перемириями для восстановления сил, чтобы перевести дух.) Итак, две войны произошли при самом Иване III, две при его сыне Василии, одна в правление Васильевой вдовы Елены Глинской, а при Иване IV война с Ливонией, сопровождавшаяся продолжительной войной, точнее говоря, двумя войнами, с Польшей, поглотившими около 20 лет его царствования. Всего же за девяносто лет (1492–1582 гг.) не менее сорока ушли на борьбу с Литвой – Польшей. Такова была цена создания нового, сильного Русского государства на карте Европы в начале XVI в.
1466–1472 гг. – путешествие Афанасия Никитина по Персии, Индии и Турции. «Хождение за три моря» – широко известный памятник древнерусской литературы – рассказывает о путешествии в Индию русского купца, описавшего жизнь далекой экзотической страны, быт и нравы ее народа.
1469 г. – первое упоминание в русских летописях города Чебоксары (сейчас столица Чувашской Республики).
1470—1480-е гг. – строительство новых укреплений и соборов Московского Кремля.
1471 г. – поход Ивана III на Новгород. Битва на реке Шелони и присоединение Новгородской феодальной республики к Москве.
1472 г., 12 ноября – Иван III берет в жены племянницу императора Византии Софью (Зою) Палеолог, делает гербом Руси привезенного ею византийского двуглавого орла, выступив в качестве преемника Византии.
1474 г. – присоединение к Москве Ростовского княжества.
1476 г. – Иван III перестает платить дань Орде.
1478 г. – присоединение к Москве Новгородской земли.
1480 г. – «стояние на реке Угре». Падение монголо-татарского ига. После освобождения Русской земли Московское княжество включило в свой состав земли, остававшиеся еще самостоятельными.
1485 г. – присоединение к Москве Тверской земли, что создало противовес политическим притязаниям Великого княжества Литовского на русские территории. Иван III стал именоваться «великим князем всея Руси».
1497 г. – Судебник Ивана III – сборник законов Русского государства; кодифицировал нормы обычного права, уставные грамоты, княжеские указы, способствовал централизации государства; основа общерусского права. Судебник ввел уплату пожилого при уходе крестьянина (крестьянский выход), а также установил единый срок перехода крестьян от одного владельца к другому – Юрьев день (26 ноября).
1503 г. – церковный собор. Отказ Ивана III от идеи секуляризации церковных земель и поддержка светской власти иосифлян.
1505 г. – смерть Ивана III.
1505–1533 гг. – правление Василия III, продолжившего политику отца и деда по созданию единого централизованного государства.
1510 г. – присоединение Пскова к Москве.
1512–1522 гг. – русско-литовская война – война между Великим княжеством Московским и объединенными силами Великого княжества Литовского и Польского королевства. Мир 1508 г. был временной передышкой, так как обе стороны были недовольны его результатами. Василий III готовился к новому столкновению. К этому его подталкивало и начавшееся крымско-литовское сближение. Опасаясь вероятной войны на два фронта, Василий решил не дожидаться, пока Литва и Крым объединят свои силы. Поводом стали слухи о плохом обращении в Литве с сестрой Василия – Еленой (вдовой литовского князя Александра), а также весть о том, что Сигизмунд способствовал нападению крымских татар на южные российские рубежи. В 1512 г. государь выступил в поход. Так началась самая длительная и, по мнению ряда историков, самая кровопролитная из русско-литовских войн.