До XVI в. крупных войн в средневековой Руси не было. Самым кровопролитным сражением оказалась Куликовская битва, в которой принимало участие около 30–40 тыс. человек. В 1480 г. хан Ахмат привел на берега Угры войско в 100 тыс. человек, но в попытках форсировать реку участвовали далеко не все ордынцы. Отчасти поэтому в историю данное событие вошло под названием «стояние на реке Угре».
С образованием единого Русского государства ситуация принципиально изменилась. Раньше военные столкновения носили характер незначительных пограничных конфликтов. Теперь силы объединенного Московского княжества возросли, и в противовес им соседние страны тоже стали собирать крупные армии, заняв враждебную позицию по отношению к молодому княжеству. Еще не заканчивалась одна война, как начиналась другая: из 43 лет княжения Ивана III Русь находилась в состоянии войн более 20 лет, из 28 лет княжения его сына Василия III — почти 20. С внешнеполитической точки зрения XVI–XVII вв. представляли собой период нескончаемых войн с небольшими перерывами, в течение которых обескровленная страна не успевала залечивать раны.
Войны с Литвой. После победы на реке Угре основным врагом Московской Руси оказалась Литва. К концу XV в. Литва представляла собой огромное по площади государство. Его восточные границы проходили недалеко от Тулы, Калуги и Можайска. В силу сложившихся обстоятельств Литва и Московская Русь претендовали на одни и те же пограничные земли. В 1449 г. между этими государствами был заключен мирный договор сроком на 30 лет. Ни одна из сторон его не нарушала. Однако параллельно со светской властью в Литве действовала католическая церковь. Притеснение православного населения Литвы постоянно усиливалось. В этих условиях многие русско-литовские князья, земли которых располагались в спорных районах, все чаще отказывались служить Литве и переходили на службу к Ивану III. Напряженность в русско-литовских отношениях возросла.
Первая в княжение Ивана III война с Литвой состоялась в 1487–1894 гг. Она завершилась признанием литовским князем Александром перехода к Московскому княжеству земель Воротынского, Одоевского, Трубецкого, Новосильского и некоторых других князей. В соответствии с духом того времени окончание войны в 1495 г. было закреплено династическим союзом: Александр женился на дочери Ивана III Елене. Ситуация на границе временно стабилизировалась.
Между тем на службу в Москву вскоре перешли князья Вельские. Вслед за ними потянулись и другие. Александр потребовал прекращения приема Москвой своих князей, а в 1500 г. он вновь напал на Русь. Его поддержали военные силы Польши и Ливонского ордена. Однако итог оказался для Литвы катастрофическим: в 1503 г. под юрисдикцию Москвы со своими землями и людьми перешли князья Вяземские, Воротынские, Черниговские и др. К 1505 г. к Москве отошло в общей сложности 25 городов.
В 1501 г. было разгромлено войско Ливонского ордена, который с этого времени начал платить Москве дань.
В княжение Василия III внешнеполитическая ситуация оказалась гораздо сложнее.
В 1508 г. Москве присягнули четверо братьев Глинских, в руках которых находилась почти половина Литвы. Однако в 1512 г. вспыхнула очередная война с Литвой. Москва планировала вернуть Смоленск, захватить земли будущих Украины и Белоруссии, но за два года войны смогла взять лишь Смоленск.
В последующие 20 лет обе стороны были измотаны войнами с другими врагами, поэтому могли позволить себе лишь небольшие стычки друг с другом, в ходе которых редко погибало больше нескольких десятков человек.
Новая война между Москвой и Вильно была развязана в 1534 г. Она продлилась три года и никому не принесла успеха.
Войны с Крымом и Казанью. В княжение Василия III основной бедой стали нападения крымских и казанских татар.
После свержения золотоордынского владычества Москва в 1487 г. штурмом взяла Казань и превратила ее хана в своего вассала. Однако в 1521 г. в Казани произошел антимосковский переворот. В течение следующего года казанские татары совершили пять нападений на Московскую Русь. Дело дошло до того, что однажды, спасаясь от очередного набега, Василий III был вынужден бежать из Москвы и спрятаться в стоге сена. В 1522 г. казанские татары совершили два набега, в 1523, 1533 и 1535 гг. — по одному, в 1536 и 1537 гг. — по четыре, в 1538 и 1539 гг. — по одному, в 1540 г. — три, в 1541 г. — один, в 1542 г. — два, в 1544, 1548 и 1549 гг. — по одному. К 1552 г. в Казанском ханстве находилось более 100 тыс. русских пленных. Сколько их было продано на восточных невольничьих рынках — точно неизвестно.