Для устранения угрозы с Волги Иван IV несколько раз организовывал походы против Казани, но все они не достигали цели. Лишь в октябре 1552 г., на праздник Покрова Богородицы, 150-тысячное русское войско штурмом взяло столицу казанских татар. В честь этого события у стен московского Кремля вскоре возвели величественный и изумительной красоты Покровский собор (храм Василия Блаженного).
Остатки Большой Орды в 1502 г. были разгромлены крымским ханом. Восстановить былое могущество она уже не смогла. На ее месте возникло слабое ханство со столицей Хаджитархан (Астрахань). Уже в 1554 г. русское войско под руководством князя Ю. И. Шемякина покорило это ханство. В 1556 г. Астрахань официально была присоединена к Москве. Ситуация на южной границе оказалась гораздо сложнее. Южный рубеж Московского царства проходил в районе Тулы. Крымская конница могла преодолеть это расстояние за несколько часов. В 1475 г. Крымское ханство стало вассалом Турции, и лишь благодаря умелой политике Ивана III и наличию общего врага в лице Большой Орды оно не превратилось в смертельного врага Руси. Однако в начале XVI в. положение резко ухудшилось. Первое крупное нападение на Русь было совершено в 1507 г. В 1512 г. пятеро сыновей крымского хана Менгли-Гирея во главе большой армии разорили города Белев, Одоев, Козельск, Алексин и Рязань. Затем последовали походы 1513, 1515, 1517 гг. В 1521 г. горькая участь постигла Серпухов и Каширу, передовые татарские отряды подошли к Москве на расстояние 15 км. Крупные походы были совершены в 1527, 1533, 1535, 1537, 1541, 1542, 1543, 1548–1550 и 1552 гг. В 1555 г. крымский хан во главе 60-тысячной армии попытался взять Тулу. В походе 1558 г. приняло участие уже 100 тыс. крымцев. В 1571 и 1572 гг. крымский хан дважды прорывался к Москве с полчищами по 120 тыс. человек. Кроме этого, через южную границу постоянно проникали небольшие отряды от нескольких сотен до нескольких тысяч всадников, наносящие порой больший урон, чем нашествия крупных армий.
Для защиты границ московскому правительству приходилось каждую весну (обычно 25 марта) собирать в Москву со всей страны до 65 тыс. ратников. После смотра и распределения по шести полкам они отправлялись на границу, где стояли до глубокой осени, даже если из степи не приходило тревожных вестей.
Постоянная угроза нападения и необходимость отражения агрессии требовали усилий общегосударственного характера. Сконцентрировав на решении этой задачи все силы общества, власть в течение первой половины XVI в. смогла создать довольно эффективную систему защиты. Сплошная линия укреплений растянулась с запада на восток на 1000 км, а с севера на юг — до 200 км. В середине столетия на разных театрах военных действий одновременно находились полки общей численностью 150–200 тыс. человек. В тяжелые времена они увеличивались до 300 тыс. человек. Однако для страны с населением 9,5 млн человек активная оборона оказалась неподъемным бременем, поэтому в течение первой половины XVI в. существенно изменились отношения между властью и всеми слоями общества.
Ливонская война (1558–1584). Разгром Казанского и падение Астраханского ханств в 1552 и 1556 гг. вскружили голову Ивану IV. В результате, хотя главный враг Москвы — Крым — по-прежнему обладал огромными ресурсами, Иван в 1558 г. повелел начать войну с Ливонским орденом. Это было небольшое государство с территорией, примерно равной землям современных Эстонии и Латвии. Казалось, немецкие рыцари не в состоянии оказать серьезного сопротивления армии русского царя. Так оно и вышло. Первые два года для русского войска были победоносными. Однако на земли ордена претендовали также Литва, Польша, Дания и Швеция. С их вступлением в войну ситуация для России значительно ухудшилась. До 1577 г., напрягая все силы, Россия с переменным успехом продолжала боевые действия в Прибалтике. Затем она перешла к обороне, завершившейся в 1583–1584 гг. подписанием невыгодного для Москвы мира.
Перед Ливонской войной Москва организовала несколько походов на Крым: в 1555, 1556, 1558 и 1559 гг. русские полки даже пытались штурмовать Перекоп. Однако с началом Ливонской войны русские войска с южных границ ушли, что позволило крымским татарам в 1558–1560, 1562–1564, 1567, 1570, 1571 и 1572 гг. совершить крупные походы на Московскую Русь. В 1586 и 1587 гг. походы Крымского ханства были поддержаны Ногайской Ордой.
Войны со Швецией. Войны со Швецией не были столь опасны, как столкновения с другими противниками. Тем не менее и они имели для страны тяжкие последствия, поскольку вытягивали из нее последние соки. Итоги противостояния были удручающими. По мирному договору 1610 г. Россия теряла выход к Балтике, соглашалась на свободное хождение на своей территории шведской монеты и обязалась выплатить шведским наемникам 20 тыс. руб., что по тем временам являлось значительной суммой.