В итоге М. Глинский был схвачен и отправлен в тюрьму. Воеводы же не смогли объединиться, и были разбиты литовским князем К. Острожским под Оршей. Весть об их разгроме всколыхнула смолян. Многие во главе с архиепископом Варсонофием задумали перейти на сторону Сигизмунда и сдать ему город. Но В. В. Шуйский узнал об измене и начал расправу. Владыку под стражей отправили в Дорогобуж, а знатных горожан казнили. Их трупы для устрашения остальных мятежников повесили с внешней стороны на крепостную стену. Там их и увидел К. Острожский, надеявшийся с помощью сторонников короля Сигизмунда вновь овладеть городом. Вскоре прибыл отряд русских воинов, отбросивший литовцев от города, и угрозы его потери для русского государя не стало.
Однако попытка измены показала Василию III, что и в Смоленске следует повторить практику переселения городской верхушки вглубь страны. Наиболее богатые купцы были отправлены даже в Москву, где образовали особое поселение смолян. По приказу великого князя они стали заниматься торговыми операциями с европейскими странами.
Хотя литовцам и удалось разгромить русское войско под Оршей, никаких других успехов достигнуть они не смогли. Почти на целый век Смоленск оказался для них потерянным, а граница Русского государства существенно отодвинулась на запад. Престиж Василия III в глазах европейских монархов поднялся еще выше, поскольку все увидели, что он способен лично брать штурмом хорошо укрепленные города-крепости и отвоевывать территории у сильных соседей.
Однако после взятия Смоленска у Русского государства отношения испортились не только с Великим княжеством Литовским, но и с Крымским ханством и даже со Священной Римской империей. Дело в том, что Сигизмунд стал всячески настраивать императора Максимилиана и нового крымского хана Мухаммед-Гирея против Василия III, обещая первому военную помощь в борьбе с турецким султаном, второго вовлекая в антирусский союз. В этих условиях московским дипломатам приходилось использовать все свое искусство, чтобы ловко лавировать среди противников, выискивая среди них возможных союзников. Оказалось, что для нейтрализации Крыма следует установить дружеские отношения с Портой, а для борьбы с Сигизмундом полезен союз с Орденом.
Император с папой Римским всячески склоняли Василия III к вступлению в анти турецкую коалицию и обещали посредничество в заключении мирного договора с Сигизмундом. Великий князь сделал вид, что идет навстречу (особенно уверился в этом имперский посол С. Герберштейн, несколько раз посещавший Москву), но выдвинул неприемлемые для короля условия: возврат России ее «отчины» — Киева и других юго-западных городов.
Дело кончилось тем, что между враждующими странами было заключено перемирие на один год. При этом великий князь понял, что только силой он сможет окончательно закрепить за собой Смоленск.
В декабре 1518 г. в Казани умер хан Мухаммед-Эмин. Василий постарался сделать все возможное, чтобы Казанское ханство не оказалось в сфере влияния Крыма, и отправил туда своего ставленника Шигалея, сына касимовского хана Шейх-Аулияра, уже давно служившего московским князьям.
Усилия русских дипломатов привели к тому, что к лету 1519 г. удалось договориться с крымским ханом и ливонским магистром о совместном выступлении против Сигизмунда. Ливонский орден должен был нанести удар по Польше с севера, крымцы — по Волыни. Князьям В. В. Шуйскому с М. В. Горбатому было приказано напасть на Могилев, Минск, Вильно. Перед войсками не стояла задача взятия городов, они лишь должны были про-демонстрировать силу русского оружия и заставить короля сесть за стол переговоров. Расчет оправдался — в начале 20-х гг. с польско-литовской стороной начался усиленный обмен посольствами. Все это свидетельствовало о том, что в сфере внешних сношений были достигнуты определенные позитивные результаты. Они подкреплялись и внутриполитическими успехами.
Василий III твердо придерживался курса отца по ограничению владельческих прав своих родственников. Поэтому он всячески стремился к ликвидации удельных княжеств. Однако возмужавший рязанский князь Иван Иванович захотел сам распоряжаться в своем уделе и в 1517 г. даже стал ссылаться с крымским ханом, прося о помощи. Все это стало известно в Москве. Рязанский князь был посажен под стражу. В 1521 г. ему удалось бежать в Литву, а его владение — Рязанское княжество, было окончательно присоединено к Русскому государству.