Потенциально своими считал Василий и уделы братьев и племянников. В 1513 г., после смерти Фёдора Волоцкого, его земли отошли к казне, в 1518 г., та же участь постигла владения умершего Семена Калужского, в 1521 г. — Дмитрия Углицкого. В 1518 г., после смерти Василия Стародубского, его княжество перестало быть независимым. Очередь была за Василием Шемячичем, сидевшим в Новгороде-Северском и сохранявшим видимость независимости. Это продолжалось всего лишь до 1522 г. Затем и он потерял удел.
Удельными князьями оставались только Юрий Дмитровский, считавшийся наследником престола до рождения у Василия сына в 1530 г., и младший брат Андрей, получивший в 1519 Старицу. Последний находился в полном подчинении у Василия и, казалось, никакой угрозы не представлял.
По сообщению С. Герберштейна, сын Ивана III Василий завершил начатое отцом и отнял у князей и иных властителей их города и укрепления. Отныне обороной страны стал ведать сам великий князь и назначенные для этого чиновники. В начале 20-х гг. завершилось строительство тульского каменного кремля. В 1521–1531 гг. был возведен стратегически важный Коломенский кремль. Итальянские мастера Алевиз Новый, Петр Фрязин и его брат вели большие строительные работы в Москве. К 20-м гг. XVI в. город настолько вырос, что его население достигло 100 тысяч человек. Иностранцы отмечали, что русская столица была вдвое больше Флоренции, Праги, Кёльна. Да и Новгород был крупнее Рима, который по своим размерам не превосходил Владимир, Псков, Тверь, Смоленск. Всего же в Русском государстве насчитывалось более 150 городов, и глухим и малонаселенным краем оно не было.
Василий III любил загородные поездки, поэтому недалеко от Переславля для него была отстроена загородная резиденция — Александрова слобода. В том же районе был заложен Данилов монастырь, основатель которого стал в будущем крестным отцом обоих сыновей Василия.
В целом же первая треть XVI в. характеризуется интенсивным ростом городского, церковного и монастырского строительства и активного освоения Севера. По мнению исследователей, это свидетельствовало об экономическом подъеме страны.
Однако далеко не все складывалось благоприятно для молодого государства. Воинственный крымский хан Мухаммед-Гирей желал подчинить себе и Казанское, и Астраханское ханства. Препятствием для этого было сильное влияние на эти ханства Москвы. Поэтому Мухаммед решил первым нанести удар и нейтрализовать противника.
Прежде всего, он добился того, что московский ставленник Шигалей был изгнан из Казани. На ханский престол был возведен его брат Сагиб-Гирей. Уже в мае 1521 г. тот спровоцировал нападение на Унженскую волость. Однако казанцы не захотели обострять отношения с Москвой и свергли крымского ставленника. Новым ханом стал Саадат-Гирей.
Мухаммед-Гирей понял, что Василий III не оставит без внимания казанские дела, поэтому решил уже летом напасть на Русь. 28 июня его полчища перешли Оку. Для русских полков в Серпухове и Кашире это оказалось полной неожиданностью, и они были перебиты. Путь к Москве оказался открытым. Боясь попасть в плен, Василий бежал с братьями Юрием и Андреем в Волоколамск. Паника охватила все центральные районы. Этим воспользовались крымцы и нещадно разграбили все небольшие населенные пункты, посады городов, монастыри. Толпами русских людей угоняли в плен.
Помощь великому князю пришла из Пскова и Новгорода. Заслышав о подходе новгородских и псковских полков, Мухаммед-Гирей, нагруженный богатой добычей, предпочел отойти в степи. По некоторым данным, крымский хан даже заставил Василия III дать грамоту, в которой тот обещал платить ежегодный «выход», т. е. — дань. Однако во время осады Рязани ее воевода И. В. Хабар обманным путем выманил эту грамоту и уничтожил. За это получил боярский чин.
Мухаммед-Гирею пришлось недолго радоваться своей победе. Зимой следующего года он предпринял поход на Астрахань и даже взял город. Однако в ходе сражений с ногайцами был убит вместе с сыном. Победители же вторглись в Крым и разорили его.
Новым крымским ханом стал Сагиб-Гирей, уже неспособный влиять на дела в Казани. Летом 1523 г. Василий предпринял поход к устью Суры, как бы осуществляя разведку боем. На месте впадения Суры в Волгу был заложен город-крепость Васильград (Васильсурск), который должен был стать плацдармом для походов против Казанского ханства. Весной 1524 г. русское войско во главе с Шигалеем и ведущими полководцами направилось к Казани. Сухопутная рать должна была сражаться в поле, судовая — осадить город. В страхе Сагиб-Гирей бежал в Крым. Казанцы пытались обороняться, но силы оказались неравными. Дело кончилось тем, что они били челом русским воеводам и согласились присягнуть на верность великому князю. Поскольку русские воины понесли большие потери, особенно пострадала судовая рать, то было принято решение вернуться домой. Вслед за ними прибыли казанские послы с просьбой о мире. Василий III пошел им навстречу, но постановил перенести международный торг из Казани в Нижний Новгород для безопасности русских купцов, которых казанцы постоянно грабили и даже убивали. Через несколько лет это привело к тому, что экономическая мощь ханства оказалась подорванной.