Во время развода с Соломонией у Василия III уже была на примете невеста. Ею стала Елена, юная и красивая племянница знаменитого Михаила Глинского, который помог русскому войску овладеть Смоленском, но потом попал в опалу. Свадьба состоялась 21 января 1528 г. в Кремле. По непонятной причине никто из родственников невесты на нее не был приглашен.
Следует отметить, что новая жена имела глубокие родовые корни. Свой род Глинские вели от хана Большой Орды Ахмата, кроме того, имели в роду знатных сербов Пéтровичей и многих литовских князей. Этим браком великий князь как бы реабилитировал себя в глазах много сделавшего для него Михаила Глинского, отводя ему роль опекуна своих будущих детей.
Но долгожданные наследники в новом браке появились далеко не сразу. Этим воспользовалась Соломония (Софья) и стала распространять слухи о том, что родила сына Юрия. Таким способом она хотела реабилитировать себя в глазах общественности и очернить бывшего мужа. Но вряд ли этот ребенок существовал в действительности. В предполагаемой могиле мальчика археологи нашли лишь детскую одежду.
После женитьбе на Елене Глинской Василий несколько изменил свой двор. В феврале 1527 г. из тюрьмы был выпущен Михаил Глинский. Его тут же женили на дочери князя И. В. Оболенского. Видное место при государе занял бывший литовский князь Ф. И. Мстиславский. Он даже получил в жены племянницу великого князя, дочь татарского царевича Петра и Евдокии Ивановны, и таким образом породнился с ним. Возвышая литовских князей, Василий проводил политику закрепления их при своем дворе. Для этого он использовал поручные записи и крестоцелование. Так, Михаил Глинский должен был поцеловать крест государю и дать ему клятву верности. Кроме того, целая группа видных князей и дворян должна была нести личную ответственность за действия Глинского. В случае его бегства им следовало выплатить 5 тыс. руб. самым знатным князьям Д. Ф. Бельскому, В. В. Шуйскому и Б. И. Горбатову.
Те, в свою очередь, лично отвечали перед великим князем. Аналогично прикреплен к трону был и Ф. И. Мстиславский.
Василий даже запретил князьям переходить на службу к своим братьям и всех ослушников сурово наказывал. Это новое явление, появившееся при Иване III и развивавшееся при его преемнике, свидетельствовало об усилении самодержавия в Русском государстве.
Поскольку часть русского духовенства, преимущественно нестяжательского направления, осудила второй брак Василия, то после женитьбы на Елене Глинской он начал опираться на иосифлян во главе с митрополитом Даниилом. Это привело к тому, что в 1526 г. новым новгородским архиепископом стал лужицкий архимандрит Макарий (впоследствии митрополит), ростовским архиепископом — Кирилл, пермским епископом — Алексей.
Наконец 25 августа 1530 г. произошло то радостное событие, которого великий князь ждал все свое правление — у него родился сын Иван. 4 сентября в Троицком монастыре он был крещен. На радостях Василий простил всех опальных, в числе которых за разные проступки в разное время входили: Ф. И. Мстиславский, М. Д. Щенятев, Б. И. Горбатый, М. А. Плещеев, Я. Л. Морозов и др.
В то же время, рождение наследника дало возможность великому князю окончательно расправиться со своими врагами. В 1531 г. был созван новый собор на Максима Грека и его сподвижника Вассиана Патрикеева. Последний был обвинен в том, что «развратил, по своему разуму» великую святую книгу Кормчую и хулил русских чудотворцев, не видя в них святости. Максим Грек вновь был обвинен за неправильные переводы священных книг и критику в адрес русских монастырей, владевших землями с крестьянами и всевозможными богатствами.
В итоге Максима Грека сослали в Тверской Отрочь монастырь, а Вассиана Патрикеева — в Иосифо-Волоколамский монастырь, где он вскоре умер.
Рождение наследника побудило Василия вновь заставить ненадежных князей дать крестоцеловальную запись не только себе, но и жене и сыну. В 1531 г. ее дали новгородцы и братья великого князя Юрий и Андрей. Некоторые иностранные источники сообщали, что отношения между сыновьями Ивана III становились все более напряженными.