Когда Зоя торжественно въезжала в Москву, католический прелат нес впереди её кареты католический крест. Но не тут-то было. Прелату предложили убрать крест. Зоя перешла в православие и приняла имя Софья. Расчеты римского престола на усиление влияния в русских землях не оправдались. Зато престиж московского великокняжеского двора благодаря этому браку вырос не только среди русских земель, но и в Европе. На Москву стали смотреть как на серьезную силу в борьбе с турецкой опасностью.
В этих условиях Иван III и разорвал отношения с Ордой. Это означало войну. Орда решила примерно наказать Русь и вернуть её в подневольное ярмо.
Владыка Большой Орды хан Ахмат вел на Русь более ста тысяч воинов. Он договорился, как когда-то Мамай, о союзных действиях с Литвой. Но ответные дипломатические шаги предпринял и Иван III. Он использовал вражду между Крымским ханством и Ахматом и вступил в союзные отношения с Крымом не только против Орды, но и против Литвы.
Попытки передовых отрядов ордынцев прорваться вглубь Руси не имели успеха: на берегах Оки их встретили московские полки и отразили наступление. Тогда всеми силами Ахмат неторопливо двинулся к устью реки Угры, туда, где она впадает в Оку. Это было вблизи литовско-русской границы. Но сюда же несколько ранее подошел с главными силами и Иван III. И теперь, как когда-то во времена Куликовской битвы, литовцы поостереглись выступить против русского войска. Ахмат остался в одиночестве.
Наконец 8 октября 1480 г. татары предприняли попытки форсировать Угру и обрушиться на русский лагерь. Но повсюду русские полки давали им отпор: велась интенсивная стрельба из пушек, пищалей, луков. Это было первое применение русскими огнестрельного оружия в полевых условиях. Ордынское войско понесло большие потери и отступило. В это время Иван III спешно выехал в Москву в связи с мятежом его братьев, которые упрекали его в самовластных действиях. Кое-кто из московских политиков уговаривал Ивана III пойти на мировую с Ахматом.
Иван колебался: риск был велик. Но тут выступили рядовые горожане-москвичи, призывая князя вернуться к войску. Непреклонность в борьбе с Ордой проявили и высокие церковные деятели. Иван III отправил семью на север, туда же перевез и казну. Сам же быстро уладил отношения с братьями, пообещав увеличить им уделы, и вскоре их войска появились на Угре. Туда же прибыл и великий князь. Выбор был сделан: борьба не на жизнь, а на смерть.
Начинались холода. А два войска стояли друг против друга на противоположных берегах реки. Наступил декабрь, Угра покрылась льдом. Ахмат пытался начать с Иваном III переговоры о возврате Руси к прежней зависимости. Но Иван III, не отказываясь от переговоров, тянул время, усиливал армию, ждал больших холодов. И тут Ахмат не выдержал и дал приказ отступать. Скоро отход татар превратился в бегство. Они разорили попавшиеся им на пути литовские земли в отместку своему несостоявшемуся союзнику. Пытались они грабить и русские волости. Но русское войско, преследуя ордынцев, пресекало все попытки таких грабежей. Назад в Орду вернулись лишь остатки некогда могучей рати, а вскоре Ахмат был убит в Орде одним из своих соперников. Союзник же Ивана III крымский хан Менгли-Гирей нанес удар по литовским владениям.
Так называемое «стояние на Угре» имело огромное значение в истории России. После этого противоборства Русь окончательно освободилась от последних следов ордынского гнета. Московское великое княжество стало полностью независимым, суверенным государством.
Победа над Ордой сопровождалась новыми успехами Ивана III в объединении русских земель и централизации государственной власти. Наступила очередь Твери.
Кольцо московских земель вокруг Твери сжималось. Тверской князь Михаил Борисович, брат уже умершей первой жены Ивана III, попытался избежать участи Новгорода. От дружеских отношений с Москвой он перешел к союзу с Литвой, хотя это и противоречило договору между Тверью и Москвой. Однако в Москве разведали его планы и потребовали прекратить изменнические переговоры с противником Москвы. Но тверской князь продолжал контакты с Литвой. И тогда Иван III в 1485 г. двинул на Тверь московское войско. Силы были неравны. Тверь не могла оказать сопротивления победителю Новгорода и Большой Орды. Московское войско осадило Тверь, но тверской князь сумел бежать в Литву. А через несколько дней Иван III торжественно въехал в покорившуюся Тверь. Тверское княжество было включено в состав Русского государства.