Особенно выдвинуться Шуйским удалось в период малолетства Ивана Грозного. В. В. Шуйский Немой и его брат Иван фактически руководили государством и с полным пренебрежением относились к юным сыновьям Василия III. Их потомки в конце XVI в., видимо, часто вспоминали об этом времени и мечтали его вернуть. Им казалось, что достаточно мягкий по характеру царь Федор вполне может оказаться под их властью, но для этого необходимо лишь оттеснить от него Годуновых во главе с царицей Ириной. Лучшим поводом для этого являлось ее неплодие, т. е. отсутствие детей.
В конце лета 1586 г. бояре Иван Петрович и Андрей Иванович Шуйские начали широкомасштабную кампанию против Ирины Федоровны. Они уверяли представителей духовенства во главе с митрополитом Дионисием, дворян и рядовых москвичей в том, что для блага страны следует заставить царя Федора развестись с «неплодной супругой». Их агитация для многих людей показалась убедительной. Мятежники составили грамоту с требованием развода и с ней пришли в царский дворец.
Однако всегда покладистый Федор Иванович встретил челобитчиков очень сурово. Он возмутился, что посторонние люди вмешиваются в его личную жизнь и приказал строго всех наказать. Главных зачинщиков крамолы выслали из столицы. И. П. Шуйский сначала под надзором приставов был отправлен в свое имение Лопатничи, потом отправлен в Кирилло-Белозерский монастырь, где он принял постриг и в 1588 г. скончался. А. И. Шуйского первоначально отвезли в его село Воскресенское. Потом направили в Каргопольскую тюрьму, где он скончался в 1589 г. Остальных Шуйских, братьев Василия, Дмитрия и Ивана Васильевичей, которые не участвовали в крамоле, просто выслали в Галич на некоторое время. В 1590 г. они вновь были приняты при царском дворе, поскольку Дмитрий Иванович состоял с Б. Ф. Годуновым в близком родстве — их жены были сестрами, дочерьми Малюты Скуратова.
Пострадали и духовные лица. Митрополит Дионисий был сведен со своего престола и отправлен на покаяние в Хутынский монастырь около Новгорода, крутицкий архиепископ Варлаам Пушкин поехал в Антониево-Сийский монастырь. Но самое суровое наказание ждало горожан: семь из них были казнены на Красной площади, остальных крамольников разослали в отдаленные места за «вступление в несвойское дело».
После этого уже никто не осмеливался выступать против Годуновых. Их всесилие и земельные владения продолжали неуклонно расти, вызывая у недругов чувство зависти и тщательно скрываемой ненависти.
Следует отметить, что обвинение царицы Ирины в неплодии было не совсем справедливым. Она многократно была беременна, но из-за дефекта костей таза, обнаруженного современными антропологами, не могла родить живого ребенка. Ее многочисленные дети погибали во время родов. Б. Ф. Годунов, понимая, что проблема сестры, а может быть, и его собственной жены, состоит в отсутствии квалифицированной медицинской помощи, попытался в 1585 г. пригласить из Англии опытного врача и акушерку Но об этом узнали представители духовенства и заявили, что представители протестантской веры не имеют права принимать роды у русской царицы. В итоге английский врач с акушеркой, отправленные в Россию самой королевой Елизаветой, смогли доехать только до Вологды. Пробыв там некоторое время, они вернулись на родину.
Можно предположить, что английские специалисты помогли жене Б. Ф. Годунова, которая приблизительно в 1587 г. родила дочь Ксению и в 1589 г. сына Федора. Ведь супруга Бориса могла тайно побывать в Вологде. Царице же Ирине приходилось надеяться только на Божию помощь, истово молиться, ездить по церквам и монастырям и делать щедрые вклады. Известно, что на ее средства в Москве был основан Зачатьевский монастырь.
Только в 1592 г. все усилия Ирины Федоровны дали результат — 29 мая она родила дочь, названную в честь отца Феодосией. Однако девочка оказалась слабенькой и 25 января 1594 г. умерла. Для царской семьи это стало настоящей трагедией, отразившейся на всей последующей истории страны.
Отсутствие у царя Федора наследника привело к острому династическому кризису. Борьба различных претендентов за вакантный престол продлилась более 10 лет. Это самым печальным образом сказалось на ситуации в Русском государстве. Оно было опустошено и разорено от междоусобиц и интервенции соседних государств и в итоге лишилось ряда стратегически важных территорий: Смоленска и выхода в Балтийское море. Ликвидировать последствия Смуты пришлось весь XVII век.