В правление сына Даниила Александровича – Юрия (1303–1325) Москва вела упорную борьбу за великое княжение с Тверью. На короткий срок в 1319 г. московский князь впервые получил ярлык на великое княжение, но в 1322 г. он перешел к тверскому князю Александру Михайловичу.
В 1325 г. московским князем стал Иван Данилович (1325–1340). Он имел прозвище Калита, что означало «денежный мешок». В 1327 г. Иван Калита принял участие в подавлении восстания жителей Твери против баскака Чолхана, двоюродного брата хана Узбека. Иван Данилович возглавил карательные войска и вместе с татарским войском разорил Тверь. За участие в этой карательной экспедиции московский князь получил в награду города Кострому и Нижний Новгород, а также в 1332 г. ярлык на великое княжение. Великий князь добился у Золотой Орды права сбора монголо-татарской дани на Руси. После «тверского разгрома» Московское княжество быстро наращивало свою мощь, «Под руку» Ивана Калиты перешли князья ростовские, галицкий, белозерский, угличский. На 40 лет прекратились татарские набеги на Русь. Русские забыли ужас перед татарским войском, из их сознания исчез образ непобедимого врага-татарина. Иван Калита обустраивал и укреплял столицу княжества Москву. В его правление были сооружены дубовые стены московского Кремля и четыре каменные церкви.
После смерти Ивана Калиты в Москве правили его сыновья Семен Иванович Гордый (1340–1353) и Иван Иванович Красный (1353–1359). Они продолжали укреплять княжескую власть, подавляли оппозицию бояр, часто ездили в Орду. При них в состав Московского княжества вошли Дмитровские, Костромские, Стародубские земли и район Калуги.
Сын Ивана Красного Дмитрий Иванович (1359–1389) был возведен на престол в девятилетнем возрасте. Митрополит Алексий и московские бояре отстояли в Орде ярлык на великое княжение от притязаний Дмитрия Константиновича Суздальско-Нижегородского.
В годы правления Дмитрия Ивановича Москва трижды: в 1368, 1370 и 1372 гг. подвергалась нападениям Литвы. Опираясь на поддержку литовского князя Ольгерда Гедиминовича, против Дмитрия выступил тверской князь Михаил Александрович. Но взять Москву литовско-тверское войско не смогло. В немалой степени благодаря неприступным белокаменным стенам московского Кремля, сооруженным в 1367 г. В 1371 г. тверской князь Михаил получил в Орде ярлык на великое княжение, однако Дмитрий Иванович не признал его прав и не пустил во Владимир. В 1375 г. московский князь организовал общерусский поход против Твери, к которому присоединилось большинство князей, даже родственники тверского князя. Тверь сдалась. Михаил Александрович признал себя «молодшим» по отношению к московскому князю, отказался от претензий на великое княжение, от союза с Литвой. Он обязался выступить вместе с Москвой против Орды, вернуть земли, захваченные им у Нижнего Новгорода, и признал независимость Кашинского княжества, ранее входившего в состав тверских земель. Все это означало политическое подчинение Твери Москве.
В годы правления Дмитрия Ивановича активизируется борьба с Золотой Ордой. Переживавшая феодальную раздробленность, Орда была ослаблена. Для поддержания своей власти над Русью монголо-татары почти ежегодно совершали карательные походы на русские земли. В 1365 г. ордынский хан Тагай сжег Рязань. Когда он возвращался с пленными и награбленным добром в Орду, рязанцы разбили в степи его отряд. В 1370 г. Орда снова напала на Рязанское княжество и угрожала Москве. Однако Дмитрий Иванович и его двоюродный брат князь Владимир Андреевич Серпуховской все лето стояли с войском на Оке и не пустили татар к Москве. В 1374 г. Москва, сознавая свое возросшую мощь, прекратила выплату дани Орде. В 1377 г. ордынский царевич Арапша (Араб-шах), о котором в русских летописях сказано: «свиреп зело и ратник великий», разгромил московские и нижегородские полки на реке Пьяне. В 1378 г. фактический правитель Золотой Орды темник Мамай послал мурзу Бегича с несколькими туменами (тумен – монголо-татарская войсковая единица численностью 10 тыс. воинов) на Русь. Московское войско во главе с Дмитрием Ивановичем выступило навстречу и в начале августа разгромило татар на реке Воже. При этом Бегич погиб, татары бежали, бросив обоз. В 1380 г. темник Мамай, захвативший после нескольких лет междоусобной борьбы власть в Орде, попытался восстановить пошатнувшееся господство Золотой Орды над русскими землями. Заключив союз с могущественным литовским князем Ягайло и собрав огромное войско, Мамай повел его на Русь. 8 сентября 1380 г. на поле Куликовском у впадения реки Непрядвы в Дон произошла знаменитая Куликовская битва. Вместе с московским войском в битве участвовали полки из большинства русских земель, кроме Рязани, Твери, Новгорода и суздальско-нижегородского княжества. На стороне Дмитрия выступили даже отряды из ряда княжеств Западной Руси. Мамай же оказался без союзников. В результате битвы войско Мамая перестало существовать, сам он бежал в Крым и был убит в г. Кафе (Феодосия).