В 1772 году в конце войны против польских конфедератов вёлся розыск по делу полкового старшины запорожского войска Максима Высоцкого. Было установлено, что Высоцкий вступил в тайные сношения с конфедератами, дал им обещание склонить на их сторону запорожских казаков. Высоцкого лишили старшинского звания и сослали в Сибирь. В 1776 году в Тайной экспедиции проводился розыск по делу раскольника осташковского купца Исакова, отказавшегося по своим религиозным убеждениям дать «клятвенное обещание в верности императрице» после избрания его выборным для производства «соляного сбора». В отношении Исакова экспедиция не применяла своего метода «допроса с пристрастием». Вместо этого она широко использовала синодальных чиновников для его «увещевания», с тем, чтобы купец вернулся «в лоно истинной веры». Другим крупным делом, которым Тайная экспедиция занималась в связи с обвинением в государственной измене, было дело кригсцальмейстера Овцына, арестованного в Бердичеве в 1798 году за то, что собирался бежать из России.
А. Н.Овцын был одним из передовых людей своего времени, знаком с литературой просветителей XVIII века и занимался распространением запрещённой литературы. При аресте в его бумагах нашли значительное количество рукописных сочинений «вольных мыслей». Овцын, находясь в заключении, в ответ на политику Павла I и «строгостей», которые были им введены (запрещение собраний и съездов в частных домах, правила пользования экипажами, особенно порядков, введённых в судах и армии: «Здесь сего дня генерал, а завтра безмундирная бродяга»), дал интересный обзор современного ему положения в Польше, о состоянии денежного курса в России, указал на причины недовольства разных социальных групп общества: дворян, солдат, офицеров, купцов.
К записке была приложена написанная тем же Овцыным «диссертация народная» о перемене правительства.
Овцына приговорили к сечению кнутом, вырыванию ноздрей и вечной ссылке в Сибирь.
В последней четверти XVIII века в России появляются и работают замечай ельные просветители А.Н.Радищев, Н.И.Новиков, В.В.Лопугаев, И.М.Борн, Ф.В.Кречетов, В.В.Лассек. Власти относились к ним подозрительно. Екатерина назвала Радищева «бунтовщиком хуже Пугачёва».
Радищев был арестован Тайной экспедицией. В протоколе от 20 декабря 1790 года записано: «Находящийся при здешней таможне коллежский советник Радищев сочинил и напечатал в своей типографии книгу, наполненную зловредными мыслями против царской власти и правительства, которая дошед до рук Её Императорского Величества, прислана была в Тайную экспедицию с замечаниями, сделанными собственною её рукою, против коих и велено бы ло оного Радищева допросить. При допросе он… говорил, что, по его мысли, подобное когда-нибудь исполнится, но не в нынешнее время».
Розыск по делу Радищева вёлся Шешковским и графом Безбородко. Шешковским на основании «замечаний» Екатерины были составлены вопросные пункты, предъявленные Радищеву, и протоколы допросов. В последних Шешковский значительное место уделял биографии Радищева, сведениям о его литературной работе и выяснению целей, которые тот ставил перед собой написанием книги «Путешествие из Петербурга в Москву». При этом Шешковского особенно интересовало отношение Радищева к освобождению крестьян. Протоколы допросов книгопродавца Зотова и Николая Петрова, арестованных по обвинению в распространении книги Радищева, составлялись тем же Шешковским. Тайной экспедицией был подготовлен проект приговора Радищеву, которым он присуждался к смертной казни. Этот приговор Екатерина заменила ссылкой в Илимский острог на 10 лет. Но перед этим Радищев успел ещё насидеться в Петропавловской крепости. Он вообще был впечатлительным человеком: когда узнал, что его делом поручили заниматься Шешковскому, упал в обморок Пока Радищев находился в крепости, его родственники каждый день посылали Шешковскому гостинцы, и, пожалуй, лишь это спасло писателя от пыток. Шеш-ковский ограничился «вопросными пунктами».
В мае 1792 года в Тайной экспедиции вёлся розыск по делу Н.И.Новикова. Он преследовался по обвинению в участии в масонской ложе. По поводу Новикова князь Прозоровский писал Шешковскому: «Жду от Её Императорского Величества высочайшего повеления и сердечно желаю, чтобы вы ко мне приехали, а один с ним не слажу. Экова шута тонкого мало я видал». В другом письме тому же адресату он жалуется"Птицу Новикова я отправил, правда, что не без труда вам будет с ним, лукав до бесконечности, бессовестен, и смел, и дерзок".