Работая над Четьими Минеями, святой подвижник одновременно настоятельствовал в монастырях Западной Руси. В 1701 году Петр I вызвал архимандрита Димитрия в Москву. В Успенском соборе Кремля состоялась его хиротония в митрополита Тобольского, но из-за телесных немощей святитель не смог выехать в Сибирь и вскоре получил новое назначение - на древнюю Ростовскую кафедру. В Ростове святитель создал духовную школу, в которую открыл доступ детям из всех сословий. Обучение в школе строилось по латинскому, киевскому образцу. Но в отношениях между воспитанниками и учителями не было бездушного формализма и казенщины; они согревались взаимной заботой, доброжелательством, христианской любовью. Ученики много гуляли, катались в лодках по озеру Неро; по праздникам произносили «предики», ставили на сцене пьесы на темы библейской и христианской истории, которые писал для них сам святитель. Святой Димитрий часто посещал классы, в долгие зимние вечера толковал особенно даровитым воспитанникам Ветхий Завет, а летом - Новый. Он исповедовал и причащал учеников, дарил им деньги, угощал их в архиерейском доме и у себя на даче за городом. Для развлечения семинаристов заведена была по образцу латинских коллегий игра: лучший ученик именовался «императором», и его с церемониями усаживали за особое место. Рядом с «императором» сидел второй ученик - «сенатор». Вся обстановка в семинарии, скорее семейная, чем официальная, скрашивала жизнь оторванных от родного дома школяров.
Много сил потратил святитель на противодействие распространен-ному в Ростовской епархии расколу. Против старообрядчества направлено его обширное полемическое сочинение «Розыск о брынской вере», в котором вскрывается главный корень раскола - недостаток любви. В Ростове святой Димитрий трудился над еще одним сочинением, которое скромно названо им «Келейным летописцем». «Летописец» представляет собой комментированную библейскую историю, доведенную до борьбы Иакова с ангелом.
Еще в юности святитель прославился как проповедник. В Ростове его проповеднический дар раскрылся с особой силой. Проповедовал он почти за каждой службой. Его проповеди носили характер отеческой беседы с родными и дорогими ему чадами. Задушевный тон, жизненность тематики, простота и естественность слога сочетались в этих проповедях с образностью и духовностью. Проповеди святителя не лишены обличительного пафоса. В одной из них он смело говорит о царящей в мире социальной неправде, и для обличения её находит сильные слова:
«Егда богатый яст, убогих труды яст. А егда пиет, кровь людскую пиет, слезами людскими упивается». Не страшился святитель и давать уроки самодержцу: «Смертей тя быти памятствуй о царю, а не в веки живуща. Днесь всем страшен, а утро мертва тя кто убоится? Днесь неприступен еси, а утро лежащ во гробе ногами всех попираем будешь». Скорбя о мирских неправдах, святой Димитрий писал своему другу митрополиту Стефану: «Толико беззаконий, толико обид, толико притеснений вопиют на небо и возбуждают гнев и отмщение Божие».
Хрупкий телосложением, болезненный от юности, святитель тяжело переносил непривычный ему суровый северный климат. Предвидя скорую смерть, он умножил молитвенные и аскетические подвиги: часами лежал неподвижно, распростерши руки крестом, а в загородном уединении для изнурения плоти на длительное время обнажал тело для укусов комаров и мошек. Подлинно евангельским смирением дышит составленное им завещание: «От юности и до приближения моего ко гробу не стяжевал имения, кроме книг святых. Не собирал во архиерействе сый келейных приходов, яже не многи бяху. Но ово на мои потребы та иждивах, ово же на нужды нуждных… Если никто не восхощет меня тако нища обычному предати погребению, то пусть бросят в убогий дом. Если же по обычаю будут погребать, пусть схоронят в углу церкви святого Иакова в монастыре, идеж место назнаменовах… Изволяй же безденежно помянути грешную мою душу в молитвах своих Бога ради, таковый сам да помяновен будет во Царствии Небесном …».
За несколько часов до смерти святитель писал своему другу монаху: «До чего не примусь, все из рук падает. Дни мои стали темны. Очи мало видят». Вечером накануне кончины святитель позвал к себе певчих. Сидя у горячей печки, он слушал пение составленной им кантаты «Иисусе мой Прелюбезный, надежду мою в Боге полагаю». Потом, отпустив всех, оставил при себе любимого певчего, переписчика своих сочинений. Ему он стал рассказывать о своем детстве и юности, о родной Украине, о Печерской Лавре, о всей своей многотрудной жизни. Благословив мальчика на прощание, святитель поклонился ему до земли и поблагодарил за помощь в переписывании. Мальчик ушел, обливаясь слезами. Наутро святого Димитрия нашли в келии бездыханным. Он почил, стоя на коленях, в молитве, 28 октября 1709 года. По завещанию, в гроб вместо стружек положили черновики рукописей покойного. Около месяца останки святого не предавали земле в ожидании митрополита Стефана. Друзья дали друг другу слово, что тот из них, кто переживет другого, погребет умершего первым.