IV Крестовой поход в определенном смысле коснулся и Руси. Воспользовавшись тяжелым положением Византии, папа Иннокентий III по дипломатическим каналам обратился к русским князьям с предложением принять католицизм. Он посылает на Русь своих нунциев, легатов. Однако русские князья отказались от предложений папы, а тяжелейшее положение Византии привело к сплочению православной Руси. Противостояние Руси папа Иннокентий III не забудет. Он станет вдохновителем Тевтонского ордена на экспансию Прибалтики, к Северным Крестовым походам.
После уничтожения Латинской империи Византия вновь начинает войну за Балканы. В этот период активизируется арабо-мусульманский мир. Обезопасить Византию от нашествия мусульманских сил Востока могло только одно - заключение унии с Западом, т.е. с Ватиканом. Византия решилась на этот шаг. В 1274 г. на соборе в Лионе была подписана уния, по которой Византия обязывалась принять католическую догматику, признать супрематию папы в церковных делах. Однако несмотря на то, что Лионская уния была подписана на самом высоком уровне, духовенство и монашество Византии отказались ее принять. К внешнему катастрофическому положению Византии добавляется серьезный внутренний конфликт: в империи начинаются гражданские войны. В борьбе за центральную власть одерживает победу сепаратистская феодальная аристократия Византии. Эта победа втягивает всю империю в новый виток катастрофы, способствуя ее окончательному разрушению и падению.
В это время начинается планомерное, целенаправленное завоевание империи турками-сельджуками. В 1389 г. происходит печально знаменитая битва на Косовом поле, решившая дальнейшую судьбу Балкан (которые были чрезвычайно важны для империи, открывая ей путь на Запад) в пользу турок-османов.
В русско-византийские отношения, практически давно прервавшиеся, будут вписаны еще два эпизода, когда обе страны соприкоснулись. После утраты Балкан византийцы, остро ощутившие реальную угрозу турецкого завоевания, вновь озаботились вопросом: как спасти империю? И Византия снова обращается к Западу. В 1439 г. во Флоренции была подписана новая, Ферраро-Флорентийская уния с Ватиканом, многие параграфы которой повторяли Лионскую унию 1274 г. И вновь условиями унии было признание Византией супрематии папы, принятие православной империей католической догматики. Византия в православии сохраняла только внешние культовые обряды. Среди приглашенных на собор во Флоренци было и русское духовенство, возглавляемое митрополитом Исидором, греком национальности. Митрополит Исидор подписывает унию. На Руси этот акт митрополита Исидора вызвал гневный протест не только в духовной, но и в светской среде, в том числе и самого великого князя Московского Василия II. По возвращении в Московское княжество митрополит Исидор был смещен, и назначен вый митрополит Иона. Впервые в истории Русского государства назначение митрополита произошло самостоятельно, без обращения к Константинопольскому патриарху. Этим актом Василий II положил начало автокефалии Русской Прав славной Церкви.
С середины XIV в. до середины XV можно говорить о затянувшейся агонии древнего высокоцивилизованного, некогда могущественного государства - Византийской империи. В XV в. турки-османы переходят к решительным действиям. На рассвете 29 мая 1453 г. штурмом был взят Константинополь. Византийская империя пала. На месте Византии возникает новое государство - османская турецкая империя.
Но все же не стоит торопиться ставить последнюю точку в русско-византийской дипломатии. В нее был вписан еще один очень интересный эпизод, имевший место, когда Византия канула уже в Лету, и относящийся к период, правления великого князя Московского Ивана III, вступившего в брачный союз с племянницей последнего византийского императора Константина Палеолога, Софьей. Софья жила и воспитывалась в Италии под покровительством и внимательным наблюдением римского папы, связывавшим с ней определенные цели. Соглашаясь на брак Ивана III с Софьей Палеолог, папа имел полное основание надеяться, что Софья сделает все, чтобы обратить в «истинную веру», в католицизм своего мужа - великого князя Московского, со всеми вытекающими отсюда последствиями для Русского государства. Папа воспитывал Софью как своеобразного католического эмиссара. Однако его стратегия не увенчалась успехом. Софья привезла с собой в Москву атрибуты императорской византийской власти - герб Византии (двуглавый орел), скипетр и державу, тем самым как бы делая своего супруга преемником византийских императоров, Московскую Русь - преемницей) Византии. Став великой княгиней, Софья способствовала укреплению православия в Московии.