Преемник Карла VIII Людовик XII предпринял в 1499 г . новый поход в Италию, подготовив его союзными договорами с папой, Венецией, Фердинандом Арагонским, а затем и с императором. Овладев Миланским герцогством, французская армия в 1501 г . вторглась в Неаполитанское королевство, но снова была вынуждена его оставить. В 1504 г . Людовик отказался от своих притязании , на Неаполь. На Севере Италии борьба продолжалась с переменным успехом; в 1512 г . французы были вытеснены и из Милана.
При Франциске 1 борьба вступила в новую фазу. В это время начала складываться держава будущего императора Карла V Габсбурга. От отца он унаследовал Нидерланды и графство Бургундское (Франш-Копте), от матери-Испанию (с ее американскими владениями) и Неаполитанское королевство. Франция почти иа всем протяжении своих сухопутных границ соприкасалась с владениями Карла, который (в качестве наследника бургундских герцогов) стремился к отторжению от Франции ее восточных областей, входивших в IXХ вв. в Бургундское королевство. Защищая свою территорию от притязаний Карла V и стремясь воссоединить находившиеся под его властью французские земли (Франш-Коите, Артуа и ДР.), Франциск 1 и Генрих II решали прогрессивную национальную задачу. В Италии Франция намеревалась овладеть северо-западной частью страны и особенно Миланом, имевшим исключительно важное стратегическое значение как узел коммуникаций между южноитальянскими и испанскими владениями Карла и подвластными ему Нидерландами и Германией. Позиции императора ослаблялись и возросшим значением Швейцарии, через которую шел путь из Милана на север.
В 1515 г . Франциск 1 разбил при Мариньяно швейцарских наемников миланского герцога Сфорца и занял Милан. В 1519 г . он выставил свою кандидатуру на императорский престол, по курфюрсты, щедро одаренные Карпом, избрали последнего.
Главным содержанием международных отпотлеппй вплоть до 1555 г . стала борьба Франции с императором. Во время четырех войн между Франциском 1и—Карлом—Т(1521-—1—5Т1528-1529; 1536– 1—38; 1542-1544) военные действия велись в CeaepHoi i Италии (изза Милана), на восточных границах Франции (из-за Артуа, Фландрии, Бургундии и Прованса) и в Пиренеях (из-за Наварры и Русспльона). Вместе с тем Франция воевала с Англией, захватившей Булонь (чтобы упрочить свое владение портом Кале), помогала Шотландии в ее борьбе с Англией, а также врагам императора: немецким князьям и Дании.
Очень тяжелым было положение Франции после поражепия при Павий в 1525 г ., когда Франциск 1 попал в плен и вынужден был подписать унизительный Мадридский договор. Но в 1536-1538 гг. французы добились значительных успехов: опи заняли все владения герцога Савойского (Пьемонт, Савойю и области на северо-западных склонах Альп), утвердились в Турине и не давали Карлу расширять свою власть в Италии, тем более что после страшного разгрома Рима в 1527 г . немецкими ландскнехтами папы по большей части поддерживали Францию, а мелкие итальянские государства находились под ее влиянием, Франциску 1 помог договор, который он заключил в 1536 г . с султаном; турецкая армия не раз отвлекала силы Карла V своими наступательными операциями.
Папоследнемэтаце воины (1551-1555) Карла V с преемником Франциска 1 Генрихом 11 большое значение приобрела борьба императора с немецкими князьями. Вступив с ними в союз, Генрих II вторгся в Германию и воспользовался победой князей в 1552 г . для захвата важных в стратегическом отношении лотарингских городов – Туля, Меца и Вердена. Исход этой кампании в значительной мере определил решение Карла V отречься от престола, что означало распад империи Габсбургов. Однако в войне с испанским королем Филиппом II, унаследовавшим Нидерланды и итальянские владения, Генрих 11 потерпел поражение. В 1557 г . испанская армия под руководством герцога Савойского (чьи земли были отняты в 1536 г . Франциском 1) вторглась из Южных Нидерландов во Францию и угрожала Парижу. При Сен-Кантене французы были разбиты и коннетабль (главнокомандующий) Монморанси взят в плен. Последняя победа французов – отвоевание в 1558 г . Кале у союзников Филиппа II, англичан, – уже не могла исправить положение. Мир, заключенный в 1559 г . в Като-Камбрези, знаменовал собой конец французской экспансии в Италии. Франция вернула герцогу Савойскому его владения, а Генуе – завоеванную в 1553 г . Корсику.
Однако мир не означал возрождения политической независимости итальянских государств. Испанцы остались в Милане и в Неаполитанском королевстве, фактически подчинив себе почти весь полуостров. Франция сохранила за собой Кале (находившийся с 1347