Часть его экспедиции, однако, под предводительством Альвара Нуньеса Кабеса де Ваки, его заместителя, пережила этот шторм и потерпела крушение на северной части побережья Мексиканского залива, в нынешнем Техасе. Кабеса де Вака попал в плен к индейцам на шесть лег, но в конце концов убежал, пешком пересек Северную Мексику и добрался обратно к Мехико-Сити в 1536 году.
После возвращения Кабеса де Вака рассказывал красочные истории о своих приключениях, описывал обширные стада буйволов и пересказывал слухи об огромных богатствах где-то на севере. Эти рассказы дошли до Эрнандо де Сото, который был заместителем Писарро во время завоевания Перу и который теперь жил в отставке в Испании. Читая о приключениях Кабеса де Ваки, де Сото захотел возглавить экспедицию на север Флориды, чтобы найти там еще одну такую золотую страну, как Перу.
Получив разрешение от Карла I, де Сото высадился на западном побережье Флориды (недалеко от нынешней Тампы) 25 мая 1539 года. Во главе отряда из 500 человек и 200 лошадей он отправился в глубь суши и прошел через леса нынешних юго-восточных штатов США.
Где-то в районе нынешней юго-западной части Алабамы он вступил в битву с индейцами, в которой он и большинство его людей были ранены. Это была первая битва индейцев с европейцами на территории нынешних Соединенных Штатов. Потом он продолжал двигаться на запад, и 18 июня 1541 года он и его люди стали первыми европейцами, которые увидели реку Миссисипи, которой он дал подходящее название Гранде («Великая»). Место, где было сделано это открытие, не известно точно, но, возможно, оно находилось в нескольких милях к югу от современного города Мемфис, штат Теннесси.
Экспедиция переправилась через реку, по-прежнему двигаясь на запад, потом повернула на юг, вступая в стычки с индейцами и неся новые потери. 21 мая 1542 года де Сото умер от лихорадки, когда экспедиция вернулась назад к Миссисипи, в точку, примерно на 370 километров южнее места первой встречи с этой рекой. Оставшиеся в живых люди построили лодки, поплыли вниз по реке и вернулись в Мексику, переплыв Мексиканский залив.
Почти одновременно другая испанская экспедиция исследовала то, что сейчас является юго-западными Соединенными Штатами. Ее возглавлял Франсисико Васкес де Коронадо. Он тоже слушал рассказы Кабеса де Ваки о богатых городах, по слухам, существующих к северу от Мексики. (Собственно говоря, это были индейские пуэбло, в которых люди жили вполне комфортабельно, но которые вовсе не были богатыми по стандартам европейцев, считающих богатством золото и серебро.)
Между 1540 и 1542 годами Коронадо и люди под его началом путешествовали по всему Техасу и юго-западу. Среди прочего, один из его лейтенантов, Гарсия Лопес де Карденас, открыл Гранд-Каньон, тянущийся вдоль нижней части реки Колорадо. (Колорадо была названа испанским словом «красная» из-за красноватого цвета скал, образующих каньон.) Сам Коронадо двигался вдоль Рио-Гранде, затем пошел на север и проник достаточно далеко, чтобы увидеть и описать травяные хижины индейцев вичита в нынешнем штате Канзас.
Так обстояли дела к середине XVI века. Испания предъявляла права на обе Америки (за исключением португальских владений в Бразилии). Более того, это была единственная европейская страна, которая систематически исследовала и оккупировала Северную Америку.
Испанцы по-прежнему смотрели на Америку главным образом как на средство обогащения, на область для исследования, а не как место, где можно строить новые дома и создавать новые страны. Много мужчин-испанцев проживало в Америке к 1560 году, но мало испанских женщин приехало вместе с ними, и было много случаев смешанных браков, положивших начало широкому спектру смешения рас, что сейчас характерно для населения Латинской Америки.
Центры власти испанцев в Северной Америке до середины XVI века существовали в Мексике и в Вест-Индии. Еще не было настоящих поселений во Флориде или к северу от Рио-Гранде, но испанское правительство не сомневалось, что так как земли к северу были открыты и изучены испанцами, то они принадлежат Испании. Более того, Испания тогда была на пике своего военного могущества и не ожидала вмешательства со стороны других европейских государств.
После того как Испания нашла в Америке золото, которого так жаждала, она обосновалась на обоих континентах, чтобы контролировать его количество. Однако другие европейские страны были этим недовольны. Они не хотели бороться за владение Америкой с сильными армиями Испании, но как насчет Индий, которые лежат за пределами Америки?