Тверь и расположенные западнее Ржев, Осташков и Торопец являлись важнейшими пунктами между западной границей, Новгородом и Москвой.
Осенью 1608 г. польские советники Лжедмитрия II стали приводить в действие свой план полной блокады Москвы. Военачальники Сапега и Лисовский заняли в числе прочих городов Кашин, Тверь, Старицу, Зубцов и Ржев, контролировали местные дороги и сельскую округу. Память о "литовском нашествии" сохраняется в устных преданиях жителей Тверского края. Во многих деревнях древнерусские курганы называли "паны" и считали, что в них "похоронена литва".
В провинциальных городах начало собираться ополчение для отпора захватчикам. Ведущую роль в организации народной борьбы против интервентов и русских "разбойных людей" играл Ярославль, с которым смыкались восточные тверские земли — Кашин и Калязин. Разрозненное сопротивление волостей и городков принимало организованный характер. Широкое хождение получили грамоты, передаваемые из города в город и содержавшие призывы сплотиться против врага. Борьба местных ополчений с поляками носила ожесточённый характер, многие города и сёла Верхневолжья не раз переходили из рук в руки.
Царь Василий Шуйский, желая получить иностранную военную помощь, направил летом 1608 г. в Новгород своего племянника князя Михаила Скопина-Шуйского для переговоров со шведами.
Во время затянувшихся переговоров князь сумел организовать связь с теми городами, которые уже поднялись или готовились подняться против поляков. Вот что писал Скопин-Шуйский в Вологду о положении на Верхней Волге и Двине: "...а города, господа, Торжок, Старица, Осташков да дворяне и дети боярские Ржевичи, и Зубчане, и Тверичи, Клиняне, да после того, города Холм, Торопец, Ржева Пустая, Невль, Луки Великие, посады и дворяне и дети боярские, государю добили челом", то есть присягнули Василию Шуйскому.
Поляки цепко держались между Новгородом и Москвой, уступая и вновь захватывая городки, торговые рядки и сёла, перекрывая дороги, броды, переправы. В этой ситуации прямой поход русских и шведских отрядов к Москве представлялся рискованным. Весной 1609 г. Скопин-Шуйский разработал план военных действий и избрал Тверь промежуточным пунктом наступления.
В начале мая из Новгорода выступил большой отряд воеводы Чеглокова, к которому на долгом пути должны были присоединиться другие отряды с севера и из Замосковного края, а также ополчение, собиравшееся под Смоленском. Преследуя отступающего противника, 15 мая 1609 г. русское войско в сражении у села Каменка под Торопцем нанесло поражение полякам и освободило город.
Оттуда отряд Чеглокова прошёл по западной части Верхневолжья и занял Торжок. Поляки осадили город, но смелые действия русского воеводы заставили врага отступить к Твери.
Скопин-Шуйский быстро собирал свои войска, включая в них подходящие отовсюду подкрепления. 11 июля 1609 г., переправившись на правый берег Волги, войско численностью до 20 тыс. человек стало под Тверью. В тот же день поляки атаковали лагерь, но их отбросили. 13 июля русские полки пошли на штурм города и взяли его. Уцелевшие поляки укрылись в кремле. Скопин-Шуйский спешил к Москве и отказался от его осады. Наёмники, не получившие богатой добычи, на которую рассчитывали, возмутились и вернулись в Новгород.
Поход на Москву сорвался, и Скопин-Шуйский принял решение накапливать силы в ожидании помощи из северных и замосковных городов. Он спустился левым берегом Волги до Калязинского Макарьева монастыря, выйдя к основным путям сообщения с землями, откуда могла придти подмога. Ратники и местные жители построили укрепления при впадении в Волгу р. Жабни. Скопин-Шуйский ожидал наступления врага именно здесь и не ошибся. Под Калязином решалось, получит ли столица долгожданную помощь, или же поляки, разбив русские войска, принудят московское правительство сдаться.
По 20 тыс. воинов с обеих сторон начали "с четвёрта часу" утра 18 августа жестокий бой. Авраамий Палицын писал о битве на Жабне: "...бысть сеча зла, и сечахуся на многих местех... через весь день".
Сломив сопротивление противника и преследуя его, Скопин- Шуйский на следующий день нанёс у с. Пирогово ещё одно поражение полякам и запорожским казакам, сторонникам самозванца. Победы под Калязином вызвали большое воодушевление. В лагерь приходили отряды ополченцев из разных городов. Вновь прибывших обучали военному делу. В сентябре вернулись две тысячи наёмников под командованием графа Делагарди.
Тем временем польский король Сигизмунд III открыто вторгся в Россию. Поляки взяли Ржев и Зубцов, осадили Смоленск. Тушинский лагерь распался. Польские отряды ушли оттуда под Смоленск на помощь королю, разоряя по пути земли Верхневолжья. Скопин-Шуйский, не встречая сопротивления, в марте 1610 г. вступил в Москву. Но через месяц полководец умер в столице. Достойной замены ему не нашлось, русская армия потерпела ряд поражений. Поляки стремительно продвигались к Москве. В сентябре боярское правительство открыло врагу ворота столицы.