Оставшийся на востоке Людовик, видя полную невозможность что-либо сделать с находившимися у него средствами, также через несколько месяцев через Южную Италию, где имел свидание с Рожером, возвратился во Францию.
Столь блестяще начатый второй поход окончился самым жалким образом. Мусульмане на Востоке не только не были ослаблены; наоборот, нанеся несколько поражений крестоносцам, они укрепились духом и надеялись даже на уничтожение христианских владений на Востоке. Кроме того, раздоры между французскими и немецкими войсками и между палестинскими и европейскими христианами не служили к чести крестоносцев. Мануил был рад окончанию похода, так как это ему развязывало руки для его западной политики против Рожера, закрепленной заключением формального союза с Германией. Но тем не менее, несправедливо было бы возлагать на императора весь неуспех похода; неудачу предприятия скорее надо отнести к недостаточной организации и общей недисциплинированности крестоносцев. Рожер своим нападением на острова и Грецию также внес немало гибельного элемента в дело похода. Вообще, религиозная основа крестоносных предприятий отступала на второй план, и все яснее давали себя чувствовать мирские, политические мотивы.
Еще во время крестового похода Мануил уже принял серьезные меры для борьбы с Рожером, которому желал отомстить за предательский набег на острова и Грецию и который все еще продолжал занимать Корфу. Венеция, смотревшая, как и прежде, с некоторым опасением на усиление норманнов, охотно согласилась поддержать своим флотом византийское предприятие и получила за эту помощь новые торговые привилегии в империи: в Константинополе венецианцам, помимо переданных им по прежним торговым договорам кварталов и пристаней (скал), были отведены новые места и новая пристань (скала). Пока шли эти переговоры, император деятельно готовился к войне против «западного дракона», «нового Амалека», «островного (т.е. сицилийского) дракона, думавшего изрыгать пламя своего гнева выше кратеров Этны», как характеризовали Рожера современные ему источники. Планы Мануила не ограничивались вытеснением врага с византийской территории; император рассчитывал перенести затем военные действия в Италию и сделать попытку восстановить там прежние византийские владения.
Временно отвлеченный от подготовленного предприятия переходом через Дунай и нападением на византийские пределы куманов (половцев), с которыми императору удалось быстро справиться, Мануил, при помощи венецианского флота, овладел Корфу.
Рожер, видя, какая опасность может ему грозить от союза Византии с Германией, обещавшей сухопутное войско, и Венецией, приславшей флот, развил искусную дипломатическую деятельность, которая должна была создать Византии всевозможные затруднения. Благодаря сицилийскому флоту и интригам, против Конрада внутри Германии поднялся герцог Вельф, давний враг Гогенштауфенов, что помешало германскому государю выступить в Италию в союзе с Византией; сербы, поддержанные уграми (венграми), также открыли военные действия против Мануила, что отвлекло внимание последнего на север. Наконец, Людовик VII, огорченный неудачей Крестового похода, раздраженный против греков и вступивший на обратном пути в дружественное соглашение с Рожером, снова готовил Крестовый поход, который грозил Византии неминуемой опасностью. Аббат Сугерий, управлявший Францией во время отъезда Людовика во второй поход, являлся инициатором нового крестоносного предприятия, а знаменитый Бернард Клервоский был даже готов сам стать во главе ополчения. Один французский аббат писал сицилийскому королю: «Наши сердца, сердца почти всех наших французов горят стремлением и любовью к миру с вами; к этому побуждает нас низкое, неслыханное и подлое предательство греков и негодного короля (regis) их в отношении к нашим пилигримам… Восстань на помощь народа Божия… отомсти за толикие обиды!» Рожер сблизился и с папой. Кроме того, Запад вообще относился неодобрительно к союзу «правоверного» германского государя со «схизматическим» византийским императором. В Италии находили, что Конрад был уже заражен греческим непослушанием, и папская курия делала попытки повлиять на его возвращение на путь истины и усердного служения католической церкви. Папа Евгений III, аббат Сугерий и Бернард Клервоский прилагали старания, чтобы разорвать союз двух империй. Таким образом, в середине XII века, по словам В. Г. Васильевского, «против Мануила и Византии готовилась образоваться сильная коалиция, во главе которой стоял король Рожер, к которой уже принадлежала Венгрия с Сербией, к которой готовилась присоединиться Франция, а также и папа, к которой старались привлечь Германию и ее короля. Если бы удалось последнее, то Константинополю уже теперь грозил бы 1204 год».
Однако, опасность для Византии оказалась не столь велика. Проект французского похода не был приведен в исполнение из-за холодного отношения к этой идее французского рыцарства и последовавший вскоре смерти Сугерия. Конрад оставался верным союзу с Восточной империей.
Но в момент, когда Мануил мог ожидать особенной пользы от своего союза с Германией, Конрад III умер (1152). Смерть его в то самое время, когда был решен поход в Италию, вызвала в Германии толки о неестественной смерти короля, будто бы отравленного придворными докторами, которых тогда вообще поставляла Италия, где была знаменитая медицинская школа в Салерно, находившаяся во владениях Рожера. Наследник Конрада, Фридрих I Барбаросса, вступивший на престол с идеями о дарованной ему Богом неограниченной императорской власти, не мог примириться с разделением своей власти в Италии с восточным императором. В трактате, заключенном вскоре после вступления Фридриха на престол между ним и папой, германский государь, величая Мануила гех, а не Imperator, как обращался к последнему Конрад, обязывался изгнать из Италии восточного императора и не дать ему возможности там обосноваться. Однако, вскоре, в силу каких-то невыясненных причин, Фридрих изменил свои планы и, по-видимому, хотел возвратиться к идее византийского союза.
В 1154 году страшный враг Византии Рожер II умер. Новый сицилийский король Вильгельм I поставил своей целью расторгнуть союз двух империй и союз Византии с Венецией. Республика св. Марка, знавшая о планах Мануила утвердиться в Италии, не могла им сочувствовать; для нее это было бы то же самое, если бы на другом берегу Адриатики утвердились норманны, т.е. оба берега находились бы в одних руках, что закрыло бы венецианским судам свободное пользование Адриатическим морем. В таких обстоятельствах Венеция порвала свои союзные отношения с Византией и, получив крупные торговые выгоды в Сицилийском королевстве, заключила союз с Вильгельмом I.
После некоторых удач византийского оружия в Южной Италии, выразившихся во взятии Бари и других городов, Вильгельм нанес войскам Мануила суровое поражение у Брундузия (Бриндизи), которое сразу уничтожило все результаты его экспедиции. Сдавшаяся грекам столица Апулии, Бари, по приказанию Вильгельма, была сравнена с землей. Один современник писал: «Могучая столица Апулии, знаменитая своей славой, сильная своим богатством, гордая благородным и знатным происхождением своих граждан, предмет общего удивления по красоте своих зданий — лежит теперь, обращенная в груду камней».
Неудачная кампания Мануила в Италии, ясно доказавшая Фридриху Барбароссе, что в данном случае дело шло об утверждении там греков, окончательно порвала и без того уже ослабнувшие узы византийского союза. Современный Фридриху Оттон Фрейзингенский писал: «Хотя (Фридрих) ненавидел Вильгельма, однако, он не желал, чтобы посторонние люди отнимали границы его империи, несправедливо захваченные неистовой тиранией Рожера». Всякая надежда на примирение с Барбароссой у Мануила исчезла, а вместе с этим исчезли и надежды на итальянские завоевания. В 1158 году между Мануилом и Вильгельмом Сицилийским был заключен мир, условия которого точно неизвестны, означавший для Византии отречение от долго лелеемых ею блестящих планов и вместе с тем «разрыв дружбы и союза между двумя империями, завязанных еще при Лотаре Саксонском и Кало-Иоанне и еще более скрепленных личными отношениями Конрада и Мануила». «С этих пор византийские вооруженные силы уже не видали более Италии».