В самой византийской церкви, особенно в Александрии, после Эфесского собора появилось новое течение, возникшее и развившееся в противоположность несторианству. Приверженцы Кирилла Александрийского, давая перевес в Иисусе Христе его Божественной природе над человеческой, пришли к заключению, что последняя была совершенно поглощена первой, т. е. что в Иисусе Христе была лишь одна Божественная природа. Учение это стало называться монофизитством, а его последователи – монофизитами (от греческих слов μονος - один и φισις - природа). Монофизитство делало большие успехи при александрийском епископе Диоскоре и константинопольском архимандрите Евтихии, убежденных монофизитах. Император склонился на сторону Диоскора, так как видел в нем проводника идей Кирилла Александрийского. Против нового учения восстали константинопольский патриарх и папа Лев I Великий. По настоянию Диоскора император собрал в 449 году собор в Эфесе, получивший в истории название Разбойничьего собора. На нем александрийская партия монофизитов во главе с Диоскором, председателем собора, путем насильственных мер по отношению к несогласным с ними участникам собора, признала учение Евтихия, т. е. монофизитство, правоверным и осудила противников этого учения. Император утвердил постановления собора и признал его Вселенским. Конечно, это решение не дало церкви мира. В момент сильных церковных смут Феодосии умер, оставив решение столь важного в последующей истории Византии вопроса о монофизитстве своему преемнику.