Во вступительных октавах поэмы Ариосто определил свои поэтические задачи. Главным героем ее он сделал Орландо — Роланда, образцового рыцаря в гуманистическом понимании, неизменного покровителя угнетенных, борца за справедливость; в его лице воплощены в преобразованном виде идеальные качества, которыми обладали герои лучших испанских ренессансных рыцарских романов об Амадисе Гальском и Пальмерине Английском и о необходимости которых для человека Возрождения говорил в книге «Придворный» современник Ариосто, Бальдассаре Кастильоне. Орландо защищает Олимпию от дикого Чимоско, освобождает от разбойников Изабеллу, спасает приговоренного к смерти Зербино. Он сторонник равенства в бою; в поединке с Феррау он обнажает голову, видя, что его противник без шлема, и отказывается от меча, когда узнает, что Мандрикардо дал обет не брать в руки меч. Кульминационный момент в судьбе героя наступает в эпизоде безумия, вызванного отвергнутой любовью. Ариосто сумел, как никто из его предшественников, рассказать о муках ревности, которая охватила героя, когда он догадался о любви Анджелики к сарацинскому воину. Октавы этого эпизода (XXIII–XXIV песни) гениально переложил Пушкин («Пред рыцарем блестит водами…»).
Безумие Орландо, которое сто лет спустя вдохновляло Дон Кихота в Сиерра Морене, подготовлено Ариосто исподволь, и чтение нежных надписей, свидетельствующих о счастливой любви Анджелики и Медоро, было лишь последней каплей, переполнившей чашу («…Их буква, кажется гвоздем // Герою сердце пробивает…»). Рыцарь уже раньше страдал, когда от него бежала своенравная и коварная красавица, вещий сон предупредил его о грядущих бедах; разыскивая Анджелику, он то и дело переходит от отчаяния к надежде. Мотив яростного неистовства и безумия главного героя предвосхищает образы позднего Возрождения — Гамлета и Дон Кихота. Но пока еще царит шутка: излечить Орландо, вернуть ему потерянный рассудок призван Астольфо. Пришедший в «Неистового Орландо» из поэмы Пульчи образ Астольфо тоже очень значителен, он соединяет поэтов итальянского Возрождения с Рабле, а Морганте и Маргутте с мудрыми шутами Шекспира и грасьосос Лопе де Веги. Астольфо владеет чудесным копьем, от волшебницы Лоджистиллы он получает книжку против колдовства, он владелец рога, обращающего врагов в бегство, и, наряду со всем этим, он не лишен чудаковатости и вызывает смех своими поступками. После беседы с апостолом Иоанном Астольфо на колеснице пророка Ильи отправляется на луну, где можно найти все потерянное на земле, в том числе разум Орландо и часть разума самого Астольфо. Из своего путешествия рыцарь привозит пузырек с рассудком своего друга. Прежде чем найти безумца, он заключает в козий мех ветер, чтобы тот не помешал ему в африканских песках, превращает камни в коней для своих пехотинцев и, наконец, находит Орландо невдалеке от Бизерты. Чтобы исцелить друга, Астольфо затыкает ему рот травой и принуждает понюхать содержание пузырька. Орландо выздоравливает, возвращается к жизни, к тому же забывая свою любовь к Анджелике, которая была виновницей его мучений (XXXIX песня).
Отныне рыцарь «еще более умен и мужествен» и готов совершать новые подвиги: будто истинно эпический герой, Орландо стал опять на защиту дела франков, дела христиан. Но все это наполовину игра: безумие, вызвавшее ряд нелепых, несоответствующих доблестному воину поступков, разрушало образ совершенного рыцаря в старом понимании. И этим Ариосто предвосхитил Сервантесова Дон Кихота, хотя реалистический испанский роман отчетливо противопоставил безжалостную прозу жизни фантастическому безумию, а поэма Ариосто, прямо не воспроизведя реальной повседневности, представляет неистовства протагониста как занимательный, порою смешной эпизод, не нарушающий, однако, гармоничной мозаики сюжета.
Одним из главных лиц поэмы стала Анджелика, вольная и невольная виновница несчастья Орландо. Поэт изобразил ее страдающим, глубоко чувствующим человеком: ей угрожают грязные посягательства отшельника, она терпит муки в ожидании грозящей гибели от морского чудовища, но тем удивительней и сказочней было освобождение ее Руджеро при помощи волшебного щита и кольца. Своенравная царевна погубила много влюбленных сердец, но чудесный напиток заставил и ее полюбить Ринальдо.
Любовь для ренессансного поэта — прежде всего земное чудо. Ариосто пробуждает в Анджелике настоящее чувство, заставляя ее влюбиться в раненого сарацина, простого пехотинца Медоро; царевна сразу забывает причуды и отдается охватившей ее страсти. Безумному Орландо было суждено встретить счастливцев, но он их не узнал, и они благополучно скрылись (XXIX песня). Хорошая погода и быстрый корабль помогли Анджелике с Медоро достигнуть берегов Индии, где Медоро был вручен скипетр. Больше их встреч с главными героями не могло произойти, и интерес к судьбе Анджелики у читателя теряется.