В отличие от комедий Ариосто «Мандрагора» примыкала не к комедийной традиции Плавта — Теренция, а к реалистической новеллистике Боккаччо. Это комедия не положений и даже не одного маниакального характера, а характеров обычных, будничных, на первый взгляд даже банальных. С наибольшей художественной силой и реалистической объективностью в ней выписаны богатый флорентийский обыватель, тупой, самодовольный доктор Нича и священник фра Тимотео, однако отчетливо выраженной характерностью обладают и все другие действующие лица, вплоть до слуги Сиро и матери Лукреции Состраты. Именно поэтому все они действуют. Источник движения сюжета «Мандрагоры» заключен в самом человеке — в его индивидуальности и в своеобразии его личных, эгоистических интересов, не выходящих за пределы пошлого, повседневного быта. Никаких других сил комический мир Макиавелли не знает. В нем отсутствует бог, но ему не известны также и большие человеческие идеалы. «В мире нет ничего, кроме черни» («Государь», XVIII). Все усилия действующих лиц комедии направлены на достижение конкретной и рационально осмысленной материальной пользы. Они логичны, последовательны и неотвратимы, как античный рок. Роль рока в «Мандрагоре» играет, однако, не политика, а злая воля частного человека.
Фабула «Мандрагоры» несколько напоминает шестую новеллу третьего дня «Декамерона». Однако именно сопоставление комедии Макиавелли с этой новеллой лучше всего показывает, насколько сильно изменился гуманизм итальянского Возрождения с того времени, как Боккаччо написал свою великую книгу. Распространенная интерпретация «Мандрагоры» как жизнерадостной комедии, прославляющей «естественное чувство, которое должно быть удовлетворено», порождена отчасти инерцией историко-литературной мысли, отчасти же трудно преодолимым желанием выводить основную идею пьесы из «морали» ее заключительных реплик. Любовь Каллимако в комедии не прославляется, а высмеивается, и притом достаточно зло. Каллимако отнюдь не ренессансный герой, а тем более не положительный герой Макиавелли. «Мандрагора» начинается с того, что Каллимако утрачивает состояние внутренней гармонии. В комедии возникает, казалось бы, типичный для литературы итальянского Возрождения конфликт между virtù героя и враждебной ему Фортуной. Судьба предстает перед Каллимако в образе мадонны Лукреции, в которую он безумно влюбляется. В «Декамероне» любовь была силой всемогущей. Она уравнивала человека с богом. Автор «Государя» тоже не считал Фортуну чем-то непреодолимым. Но Каллимако не Чимоне и даже не мужественный человек, хотя Макиавелли и наделил его некоторыми из своих мыслей. В изображении влюбленности Каллимако все акценты сделаны на ее безумии. Чувство, которое испытывает герой, не возвышающая человека любовь, а обезображивающая его похоть. Изображена она с физиологическим реализмом. Каллимако не просто смешон, он в чем-то даже отвратителен. Аморальность чувства Каллимако подчеркнута противопоставлением ему «природы» — естественной, человеческой добродетели (virtù) целомудренной жены Ничи. Объясняя, что мешает ему овладеть Лукрецией, Каллимако на первый план выдвигает «природу»: «Против меня прежде всего ее природа — честнейшая и совсем чуждая любовным делам».
Против Каллимако, таким образом, судьба, природа и virtù единственного персонажа комедии, пытающегося сохранить свою человечность. Сам Каллимако virtù не обладает. Судьбе, природе и virtù Лукреции он может противопоставить только свой furor. Ради того чтобы овладеть Лукрецией, он «готов принять любое решение, зверское, жестокое, нечестивое». Конфликт «Мандрагоры» оказывается отнюдь не традиционным. Еще менее традиционно его разрешение. Если «Государь» заканчивался уверенностью Макиавелли в торжестве исконной итальянской доблести, то «Мандрагора» кончается победой зверской, жестокой и нечестивой «ярости» над человеческой virtù главной героини. Победа эта глубоко символична. В то же время она закономерна. Лукреция терпит поражение, потому что «ярость» Каллимако находит поддержку в силе абсолютного зла, царящего в этом мире. Его олицетворяет Лигурио, кажущийся дальным родственником шекспировского Яго. Интрига, которую он ведет против Лукреции, обнаруживает большое понимание людей и исключительное умение играть на их слабостях. Подобно Яго, Лигурио — циник и абсолютно не верит ни в добро, ни в человека. На вопрос Каллимако, кто уговорит духовника убедить Лукрецию отдаться первому встречному, он отвечает: «Ты, я, деньги, наша подлость, их подлость». Это «их подлость» адресовано не только зрительному залу, но и всему человечеству. Лигурио — персонаж по-своему титанический. Макиавелли не побоялся вооружить его собственной теорией человеческих поступков. Сделал он это, однако, не для того, чтобы «проиллюстрировать правильность своего учения на бытовом материале», как полагали некоторые исследователи, а потому, что хотел показать, что грозит миру, если мир откажется от больших общественно-политических идеалов итальянского гуманизма. В «Мандрагоре» доказывается, что не всякая цель оправдывает любое средство. Толкая фра Тимотео на преступление не столько против церкви и религии, сколько против человечности, Лигурио убеждает его следующим доводом: «Хорошо то, что приносит добро наибольшему числу людей и чем наибольшее число людей довольно». Те, кто видит в этом «философию Макиавелли», не учитывают того, что все развитие драматического действия «Мандрагоры» построено на том, что циническому аморализму Лигурио противопоставлена естественная гуманность Лукреции. Проект Лигурио — Каллимако, поддержанный ее мужем, вызывает у нее негодование. Лукреция не уверена именно в том, что даже спасение всего человечества может быть куплено ценою хотя бы одной человеческой жизни. Не Макиавелли, а фра Тимотео доказывает Лукреции, что в определенных условиях «все дозволено». «Цель — вот что надо иметь в виду при всех обстоятельствах». Фра Тимотео — тоже циник и лицемер, но вовсе не исключительный лицемер вроде Тартюфа или Фомы Опискина. Это самый обычный священник — такой же, как все. Он даже скорбит о том, что «убивает благочестие», и винит в этом «братию». Ужасающее, бесчеловечное лицемерие фра Тимотео изображено в «Мандрагоре» как нечто обыденное, будничное и тривиальное. И от этого оно становится еще страшнее. Сила антиклерикальной сатиры Макиавелли состояла в предельной объективности его реализма.