Среди японских товаров немалую долю составляли изделие монастырских ремесленников, в том числе оружейников Исияма Гобо̄, которые высоко ценились в Китае и других странах. Оружие (пики, мечи), изделия из серебра и золота, медные курильницы и драгоценные веера японского производства имели большой спрос благодаря их высокому качеству и красоте художественного оформления.
Торговля, которую успешно вели монахи Исияма Гобо̄, приносила им немалые прибыли. В результате храмовые территории во второй половине XVI в. значительно расширились. Множество крестьян бежало из соседних княжеских владений под защиту неприступных стен монастыря, спасаясь от феодальных распрей.
Однако дни существования мощного буддийского центра были уже сочтены. Ода Нобунага с недоверием относился к буддийскому духовенству и к монастырям, не без оснований считая их оплотом сепаратизма, обладавшим к тому же немалой военной силой. Наиболее значительными противниками Нобунага считал монастыри Исияма Хонгандзи и Энрякудзи. В 1570 г. он предъявил ультиматум главному настоятелю Исияма Хонгандзи — Кэннё, потребовав безоговорочной капитуляции, полного подчинения себе всего населения Исияма Гобо̄, а также передачи ему огромных богатств монастырского города. Кэннё ответил отказом.
Началась жестокая 11-летняя борьба монастыря с войсками Ода Нобунага. С первых же дней осады монахи обнаружили подготовку профессиональных воинов, а Кэннё — талантливого военачальника. Они великолепно ориентировались в военной обстановке, делали правильные стратегические и тактические расчеты. Много раз защитники осажденного города не только отбивали ожесточенные атаки, но и сами переходили в наступление.
В известной мере положение осажденных облегчалось тем, что Ода Нобунага вел борьбу на нескольких фронтах. Он отвлекал значительные силы на осаду монастыря Энрякудзи и на наступление на соседний с Нанива портовый город Сакаи. Осажденные в Энрякудзи не только оказывали сопротивление, но и наносили серьезный урон войскам Нобунага — оборону возглавлял сонет при настоятеле монастыря, в котором действовали, как и в Исияма Гобо̄, решительные и опытные воины-монахи.
Многократные попытки Ода Нобунага взять Энрякудзи всякий раз заканчивались провалом. Так продолжалось до тех пор, пока в 1571 г. он не пришел к выводу, что расположенный на вершине горы монастырь можно взять, опоясав все склоны и укрепления войсками. Таким образом, многомесячная осада полностью и изолировала гору Хиэй от окружающего мира. Медленно сжимая кольцо осады, воины обстреливали крепость зажигательными стрелами. Монастырь был сожжен, в огне погибли и все его обитатели. Энрякудзи — один из крупных центров буддийской культуры, богатейшее хранилище древних рукописей, книг и многих уникальных ценностей — перестал существовать.
Завершив кампанию в центральном районе, Ода Нобунага, на ряду с подготовкой к новым походам против феодалов юга страны, приступил к решительным действиям против ненавистных монахов Исияма Гобо̄. Честолюбивому диктатору не давал покоя тот факт, что в течение 11 лет его армия так и не смогла справиться с противником. Особенно его раздражало то, что монастырский город продолжал активно торговать с противниками Ода Нобунага. Возрастал и политический авторитет Исияма Хонгандзи. Дальновидная политика Кэннё, находившего возможность давать приют тысячам паломников к святым местам, способствовала славе и легендарной известности храма Хонгандзи в стране.
В 1581 г. Ода Нобунага приступил к штурму ненавистного монастыря. На этот раз его усилия увенчались успехом. Его армия повторила то же, что и при взятии Энрякудзи. Огромный монастырский город был сожжен дотла. Три дня горели торговые склады и пристани, храмы, жилые здания и обширные ремесленные кварталы. От мощной каменной крепости не осталось и следа. После пожара на огромном пространстве остались лишь горы пепла.
После разгрома монастыря Исияма Гобо̄ Хонгандзи и победы над домом Такэда, Ода Нобунага намеревался двинуться на юг. Покорение оставшейся части юго-западных территорий Хонсю̄, о-ва Сикоку и о-ва Кю̄сю̄ неминуемо вело к кровопролитной борьбе с феодальными домами этих районов. Это были, прежде всего, могущественный клан Мо̄ри, поддерживавший тесные связи с Симадзу, крупнейшим феодальным домом о-ва Кю̄сю̄, и дом Тё̄сокабэ фактически контролирующий всю территорию о-ва Сикоку.