С этих позиций создавал он свое прославленное произведение — сборник новелл, названный «Декамероном».
Боккаччо работал над ним три года (1350–1353). В этом произведении, содержащем широкую реалистическую картину итальянской жизни эпохи коммун (городов-республик), гуманистическое мировоззрение, которое выковывалось в XIV веке, впервые было противопоставлено в собранном и систематизированном виде старой средневековой идеологии.
В 1348 году Флоренция пережила чуму, которая не только произвела страшные опустошения в городе, уничтожив значительную часть населения, но и оказала растлевающее влияние на сознание и нравы горожан. Вместе с покаянными настроениями вернулся средневековый страх перед смертью и загробными муками, возрождались всевозможные средневековые предрассудки и мракобесие. С другой стороны, были поколеблены моральные устои; в ожидании неминуемой гибели горожане предавались безудержному разгулу, расточая свое и чужое добро, попирая общепринятые законы нравственности. Покаянные настроения и «пир во время чумы» были обычными формами реакции на моровую язву, которая в средние века время от времени появлялась в странах Западной Европы и опустошала селения и города. Чума 1348 года дала толчок замыслу Боккаччо.
Во введении к сборнику он рассказывает, как небольшая компания флорентийских юношей и дам решила встретить чуму по-иному, с открытым забралом. Они хотели сохранить перед лицом смертельной угрозы ясное сознание, не замутненное ни мракобесием, ни вином, хотели устоять против тлетворного влияния чумы, одержать победу над ней. Удалившись из зачумленной Флоренции в загородную виллу, они вели здоровый, разумный образ жизни, укрепляя свой дух музыкой, танцами, пением и в особенности рассказами, повествующими о торжестве человеческой энергии, воли, ума, жизнерадостности, самоотверженности, справедливости и других высоких качеств над дикими и косными силами феодального средневековья, различного рода предрассудками и превратностями судьбы. Так, во всеоружии нового жизнеутверждающего мировоззрения, они оказались неуязвимыми — если не для эпидемии, то для тлетворного влияния возрожденного ею мракобесия. Боккаччо говорит о них: «Смерть их не победит — либо сразит веселыми».
Общество молодых людей, состоявшее из семи дам и трех юношей, оставалось в загородной вилле в течение десяти дней (отсюда название сборника — «Декамерон», что по-гречески значит «Десятндневник»), и за это время ими было рассказано сто новелл: по десяти новелл в день. Авторское повествование о жизни рассказчиков новелл явилось обрамлением всего сборника. Такой прием был не нов, его можно встретить и в древнегреческой и в восточной литературе. Боккаччо использовал его, чтобы подчеркнуть идейное единство своего произведения. Каждая отдельная новелла «Декамерона» воздействует на читателя не только сама по себе — ее усиливают другие новеллы и общая идея, общий пафос произведения, пронизывающие их. Боккаччо выступил одним из первых носителей новой идеологии, когда она далеко еще не получила своего полного развития, и, конечно, в его сознании боролось немало противоречивых элементов. Главное, однако, заключалось в том, что новое миросозерцание проявлялось в литературной деятельности флорентийского новеллиста уже в более или менее принципиальном и стройном виде: к оценке различных явлений жизни он подходил с определенными новыми принципами и критериями.
Основным для Боккаччо был «принцип природы», который у него сводился к защите человека от «извращенности» и «противоестественности» средневековых религиозных и социальных пережитков. В защите этого «принципа природы» состоит идейный пафос большинства новелл «Декамерона».
Боккаччо выступил как решительный и последовательный противник аскетической морали, объявляющей греховными радости материальной жизни и призывающей человека к отказу от них во имя награды на том свете. Во многих новеллах «Декамерона» оправдывается чувственная любовь, стремление к ее свободному удовлетворению и берутся под защиту герои и в особенности героини, которые умеют добиться своей цели с помощью смелых, решительных действий и разного рода хитроумных уловок. Все эти герои и героини действуют без оглядки на грозные домостроевские предписания и без религиозного страха.