Официальным наследником Фридриха и, следовательно, властителем как всей империи, так и юга Италии остался его 22-летний сын Конрад IV. Но так как Конрад находился в Германии, то фактическим хозяином юга Италии был его брат, незаконный сын Фридриха II — 18-летний Манфред, юноша красивый, энергичный и смелый, рыцарь и поэт, яркий представитель культурной традиции Салернского двора Гогенштауфенов.
Для папы Иннокентия IV (с 1243 по 1254 г.) исчезновение его наиболее грозного врага, естественно, послужило только сигналом к усилению борьбы с Гогенштауфенами, и он с величайшей энергией ведет ее на два фронта — против Конрада в Германии, где он выдвигает претендента Вильгельма Голландского, и против Манфреда — в Италии. Это приводит к объединению обоих сыновей Фридриха. Конрад IV с значительным войском совершает поход в Италию и при содействии гибеллинов, после ряда побед в октябре 1253 г., торжественно вступает в Неаполь, но вскоре неожиданно умирает, оставив 2-летнего сына Конрада, известного в истории под именем Конрадина (маленький Конрад). Управление Южной Италией окончательно переходит в руки Манфреда, который, продолжая традицию отца, ведет длительную борьбу с папством.
В ходе этой борьбы папы, стремясь окончательно избавиться от ненавистного врага, предлагают трон Сицилийского королевства кому попало: сыну английского короля Генриха III, брату французского короля Людовика IX. Этот последний — Карл, герцог Анжуйский — 40-летний авантюрист и честолюбец, обладатель весьма малого количества денег и громадных претензий, готов принять корону Южной Италии и править, опираясь на папу, на итальянских гвельфов и на общеизвестные планы своего брата — Людовика IX, установить французскую гегемонию в Средиземном море.
Однако и Манфред отнюдь не собирается сдаваться без боя, он провозглашает себя королем Сицилийским (1258 г.), группирует вокруг себя значительные массы итальянских гибеллинов, собирает большие германские и мусульманские силы.
Борьба, захватывающая не только юг Италии, но и весь полуостров и получающая значительные отголоски в других странах Западной Европы, вступила в решающую фазу, когда папский престол в 1261 г. занял француз Урбан IV, окончательно договорившийся с Карлом Анжуйским. Жена последнего — Беатриса Прованская — заложила свои драгоценности; гвельфские, в первую очередь сиенские и флорентийские, богачи предоставили крупные денежные субсидии, папа обещал всяческую помощь. Французский авантюрист, физически хилый, некрасивый, предпочитающий держать в своей жилистой руке не рыцарский меч, а кошелек с золотыми флоринами, но хитрый, упорный и изворотливый готовится стать лицом к лицу с рыцарски смелым, воинственным, но несколько прямолинейным сыном Фридриха II. Казалось, две силы должны были померяться: сила уходящего в прошлое окутанного романтической дымкой рыцарства и сухая, жесткая, но имеющая перед собой будущее — сила денег. Исход был предрешен и не заставил себя ждать.
Весной 1265 г. Карл Анжуйский прибыл в Рим и получил из рук папы Климента IV (с 1265 по 1268 г.) сицилийскую корону как феод римской церкви. Фикция феодальной зависимости Южной Италии от папского Рима, созданная еще в XI в. при Григории VII и Роберте Гвискаре, снова приобретает политическую реальность.
26 февраля 1266 г. к северо-западу от города Беневент встретились в решающей битве войска гвельфов, ведомые Карлом, и гибеллинские силы, возглавленные Манфредом. Несмотря на мужественное личное участие Манфреда в бою, несмотря на удачный для него первый натиск тяжело вооруженных немецких рыцарей, исход сражения решило то, что Карл, следивший за ним со стороны, в надлежащий момент ввел свежие резервы. Оставленный рядом своих сторонников и чувствуя неизбежность гибели, Манфред бросился в гущу сражения и погиб раньше, чем его войско было окончательно разгромлено.
Победа Карла Анжуйского при Беневенте сделала его хозяином юга Италии. С холодной жестокостью расправился он с семьей Манфреда и его сторонниками и при помощи богачей, субсидировавших его поход, в первую очередь опять-таки флорентийцев, принялся за упрочение своего господства на завоеванной территории. Однако уже первые шаги Карла Анжуйского в Италии, его резкость, неумение и нежелание разобраться в итальянской обстановке, кичливость и развязность французского, чисто феодального окружения очень скоро привели к консолидации против него всех гибеллинских сил, которые были еще достаточно могущественны. Силы эти собираются под знаменем подросшего внука Фридриха II — Конрадина, который, будучи немцем по крови и воспитанию, выдвигается гибеллинами как защитник национальной свободы и независимости Италии от французских захватчиков. Уже это двусмысленное положение ослабило шансы Конрадина на успех, да и самая идея империи, объединяющей под единым скипетром Германию и Италию, показала свою полную несостоятельность.