Восстановленный Печатный двор вновь заработал при Михаиле Романове. В это время издательская и типографская деятельность приобретает широкий размах, Печатный двор превращается в предприятие мануфактурного типа, на котором работает большое количество разнообразных специалистов печатного дела.
По повелению царя Михаила Федоровича на территории Печатного двора начали строить большие и великолепные каменные палаты. На гравюре того времени Печатный двор высок и наряден, украшен островерхими башенками, солнечными часами, а над полукруглой аркой ворот установлены барельефы с изображениями льва и единорога. Впоследствии появление этих животных, часто встречающихся в английской геральдике, связывали с тем, что на Никольской улице жили иностранные послы, в том числе и английские. В действительности же их символика была хорошо известна и на Руси. По средневековым представлениям лев издавна был олицетворением силы, единорог — чести. Кроме того, лев мог означать государственное могущество, единорог — единодержавную власть. Изображение единорога встречается на печати Ивана Грозного.
При Петре I на Московском печатном дворе были напечатаны первая русская газета — «Ведомости», положившая начало нашей периодической печати, и первая книга, набранная гражданским шрифтом — «Геометрия славенски землемерие».
В конце царствования Петра Московский печатный двор был передан Святейшему синоду — организации, управляющей церковными делами — и стал называться Московской синодальной типографией. До 1917 года здесь издавалась богослужебная литература.
При Московском печатном дворе (а затем при Московской синодальной типографии) существовало большое книжное собрание — «книгохранительная палата», в которой находились старинные рукописи и книги, использовавшиеся для редактирования, в том числе и издания Ивана Федорова.
Здание XVII века постепенно ветшало, и в 1810 году его разобрали.
Новое здание было построено в 1814 году по проекту архитектора И. Л. Мироновского. Архитектору удалось создать интересное и необычное сооружение по мотивам предыдущего — с башенками, солнечными часами, львом и единорогом над главным входом.
С 1932 года здесь располагается Историко-архивный институт, который заканчивали многие выдающиеся современные историки, в том числе и те, кто впоследствии занимался исследованиями истории печатного дела в России.
На стене здания, выходящей на Никольскую улицу, установлена мемориальная доска с надписью: «На этом месте находился Печатный двор, где в 1564 году Иван Федоров напечатал первую русскую книгу».
Типография в Остроге после переезда Ивана Федорова во Львов стала работать под руководством члена Острожского научно-просветительского кружка писателя-публициста Василия Сурожского. В послефедоровский период здесь были напечатаны Букварь, Часослов, теоретические труды византийских богословов, ряд сочинений, представляющих собой антикатолическую публицистику.
Интересно, что «Книга о постничестве» Василия Великого, выпущенная в 1594 году, была отпечатана шрифтом, который в Вильне использовал Петр Мстиславец. Можно предположить, что давний друг Ивана Федорова на какое-то время приезжал в Острог или присылал в помощь острожским типографам кого-то из своих учеников.
После принятия унии в 1596 году из Острожской типографии выходят издания, направленные против униатской пропаганды. Авторами этих сочинений были Василий Сурожский, Герасим Смотрицкий, Демьян Наливайко — брат знаменитого Северина Наливайко, возглавившего крестьянско-казацкое восстание на Украине. Понимая, каким мощным оружием в борьбе с навязыванием католицизма было печатное слово, один католический автор писал: «Казак Наливайко убивал тела, <…> поп Наливайко убивал души».
В то время князь Острожский был уже стар и, как он сам полагал, жить ему оставалось недолго. После смерти старого князя Острог должен был перейти к его сыну Янушу — воспитаннику иезуитов и ревностному католику. Желая сохранить типографию, Острожский в 1602 году перевел ее из Острога в Дерманский монастырь. Однако в силу ряда причин организационного характера наладить работу должным образом оказалось затруднительно, и около 1605 года типография была возвращена в Острог.