Тем временем огромную и многонациональную Римскую империю раздирали внутренние противоречия. Крестьянские волнения, мятежи в городах, восстания рабов, вторжения соседних племен привели империю в полный упадок, лишив Рим его былого могущества. Восточная часть империи в меньшей степени, нежели западная, была затронута кризисом, и в 330 году император Константин I перенес столицу из Рима на Восток, в город Византий, расположенный на берегу Босфорского пролива. В честь императора Константина новая столица получила название Константинополь. Константин был воспитан в языческой вере и почти до конца жизни оставался язычником, но тем не менее разрешил христианам открыто исповедовать свою религию, поддерживал христианскую церковь, пожаловал ей ряд привилегий. Церковная традиция называет Константина равноапостольным и связывает с ним коренной поворот от преследования властями христианства к покровительству новой религии.
В 363 году, после смерти преемника Константина, императора Юлиана, Великая Римская империя распалась на две части — Западную и Восточную. Рим, оставаясь официальной столицей Западной Римской империи, все больше и больше приходил в упадок. В 476 году вождь германского племени скиров — Одоакр сверг последнего императора Западной Римской империи Ромула Августула, и Западная Римская империя прекратила свое существование. Рим пал. Согласно древнему пророчеству, должен был наступить конец света — но он не наступил. Тогда мудрецы и книжники рассудили, что Рим продолжает существовать, что он велик и могуществен по-прежнему, но воплотился в другом образе. Этим «вторым Римом» был объявлен Константинополь — вторая христианская столица.
Шло время, мир менялся, на территории Западной Римской империи образовывались новые — западноевропейские — государства. Восточная Римская империя, получившая название Византии, оставалась хранительницей традиций античной и раннехристианской культуры. В эпоху раннего Средневековья Западная Европа принимает христианство, и Рим опять приобретает характер христианской столицы. Но особенности исторического развития обусловили расхождения между христианскими церквами Западной Европы и Византии; между римскими папами (такое наименование главы римской церкви было принято в V веке) и константинопольскими патриархами начинается соперничество за главенствующее положение в христианском мире.
Русь издавна имела тесные сношения с Византией — политические, торговые, культурные, и в X веке приняла христианство «по греческому (то есть византийскому) обряду». В 1054 году во время княжения на Руси Ярослава Мудрого произошло официальное и окончательное разделение христианской церкви на католическую (западную) и православную (восточную), причем к католицизму примкнули все западноевропейские государства, а к православию — Византия, Русь и Балканские страны.
Католичество на Руси не считали истинным христианством, поэтому Константинополь (Царьград) — в противоположность «папскому», «латынскому» Риму — по-прежнему воспринимался как «второй», то есть «истинный» Рим. Но история Византии близилась к своему закату, некогда могущественная империя слабела и в политическом, и в военном отношении. В мае 1453 года после длительной осады турецкие войска заняли Константинополь, превратив его в свою столицу и дав ему турецкое имя — Стамбул. Так, через тысячу лет после первого пал и второй Рим, но конца света по-прежнему не было.
Стало быть, снова рассудили мудрецы и книжники, Рим еще раз воплотился в новом образе. Однако вопрос о том, какой же из современных городов достоин славы «Третьего Рима», вызывал бурные споры и мучительные сомнения, поскольку к тому времени все православные страны находились под иноземным владычеством: Балканские земли в XIV–XV веках были порабощены турками, а над Русью все еще господствовала Золотая Орда. Но когда татаро-монгольское иго было свергнуто, всем стало очевидно, что Москва, единственная в мире свободная православная столица — и есть Третий Рим.
Теория «Москва — Третий Рим» была закономерным этапом в развитии политической мысли на Руси, ее возникновению способствовал целый ряд факторов: окончательное освобождение от татаро-монгольского ига, объединение русских земель вокруг Москвы, рост национального самосознания. Эта теория сыграла важную роль в становлении государственной идеологии и способствовала формированию мировоззрения того поколения русских людей, к которому принадлежал и Иван Федоров. Наиболее четко эту теорию сформулировал старший современник Ивана Федорова, псковский монах старец Филофей в послании к московскому великому князю Василию III «Два Рима падоша, а третий стоит, а четвертому не бысти».