По своему содержанию творения преподобного Ефрема можно разделить на следующие разделы: 1) толковательные; 2) духовно-нравственные; 3) догматико-полемические; 4) молитвы и песнопения.
По свидетельству святителя Григория Нисского, преподобный Ефрем писал толкование на все Священное Писание. «Ефрем, — говорит он, — толковал все древнее и новое Писание, от сотворения мира до последней благодатной книги». У сирийских писателей находим также, местами, перечисления толкований прп. Ефрема на разные книги Священного Писания Ветхого Завета, а некоторые упоминают и о толковании на евангелистов, прибавляя к этому, что прп. Ефрем объяснял Евангелия, следуя Четвероевангелию Татиана, ученика святого Иустина Мученика, начав пояснения со слов: В начале было Слово (Ин 1, 1). В древнем армянском переводе сохранился и самый текст этого толкования, и, кроме того, в этом переводе имеются толкования преподобного Ефрема на послания апостола Павла, на Паралипоменон и на Деяния святых апостолов. Но не все объяснения его на Ветхий и Новый Заветы дошли до нас.
Толковательные творения бесспорно являются лучшими трудами прп. Ефрема Сирина. Обладая средствами, доступными и для других древних церковных толкователей Священного Писания, прп. Ефрем имел у себя много таких, которые не имели другие и которые поэтому сообщают его толкованиям особенное достоинство. Так, он обладал важным и необходимым для толкователя Ветхого Завета знанием еврейского языка, который тем более мог быть для него доступным, что его родной язык находился в ближайшем родстве с еврейским. Это близкое родство часто служило толкователю верным пособием при определении смысла слов и выражений священных.
Обладая знанием еврейского языка и находя немаловажную помощь при толковании в своем родном языке, прп. Ефрем пользовался греческим переводом семидесяти, иногда прямо называя его греческим переводчиком, иногда просто — другим переводчиком. Например, в объяснении книги пророка Амоса, главы 6, стиха 1, прп. Ефрем говорит: «Греческий (переводчик) переводит: обымаша начатки языков, а еврейский текст говорит: назначая самих себя в главы народов».
Кроме того, в объяснении Ветхозаветных книг преподобному Ефрему могло помогать и знание Востока, где происходили великие события Ветхого Завета. В опыте настоящего он мог иногда находить объяснения того, что происходило в давние времена. Ему хорошо были известны жизнь, нравы и обычаи евреев, во множестве живших в его время в Месопотамии, и других восточных народов, с которыми евреи находились в соприкосновении. И прп. Ефрем часто этим пользовался. Так, объясняя слова Первой книги Царств: И собрались в Массифу, и черпали воду, и проливали пред Господом (1 Цар 7, 6), прп. Ефрем пишет: «Этим обрядом они хотели утвердить новый завет с Богом. У евреев этот обряд употреблялся в виде заклятия; этим они как бы так говорили: “Как мы изливаем сию воду, так да прольется кровь наша, если после этого мы отступим от Господа и обратимся к богам языческим”». Объясняя завет Авраама с Богом (см.: Быт 15, 9–12), он пишет: «Объяснение на это место надобно искать в обычаях халдеев. У них был обычай, чтобы клянущиеся проходили среди рассеченных трупов животных, расположенных в известном месте и определенном порядке по обеим сторонам, и каждый при этом произносил установленные слова: “Не дай Бог, чтобы и со мной то же случилось!” Поскольку же Авраам по происхождению был халдеем, то Бог и благоволил заключить с ним завет сообразно с его отечественным обычаем». Объясняя далее это событие: И налетели на трупы (животных) хищные птицы, но Аврам отгонял их (Быт 15, 11), прп. Ефрем говорит: «Думаю, что и это надобно объяснять также из обычаев халдейских. Халдеи, привязанные к птицегаданиям, обыкновенно наблюдали за полетом птиц. Бог и в настоящем случае благоволил допустить нечто подобное. Итак, когда птицы во множестве летали вокруг рассеченных трупов, Авраам, по обычаю, с детства ему знакомому, внимательно наблюдал, что наконец станут делать птицы и куда направят полет свой». Потом, объясняя слова: и вот, напал на него ужас и мрак великий (Быт 15, 12), толкователь, вероятно, причиной страха полагает то, что халдеи считали предзнаменованием великого несчастья и беды, если хищные птицы сядут на жертвы. Объясняя, наконец, слова: дым как бы из печи и пламя огня прошли между рассеченными животными (Быт 15, 17), прп. Ефем пишет: «Печь дымящаяся и прохождение пламени огня подтверждают замеченное выше, что Бог в настоящем случае благоволил сообразоваться с обычаями халдеев. У них было в обычае, при совершении клятв, проходить между рассеченными трупами с огнем в руках». Объясняя заповедь: Вы сыны Господа Бога вашего; не делайте нарезов на теле вашем (Втор 14, 1), прп. Ефрем пишет: «Повелевает и постановляет законом на телах своих не делать едкими составами неизгладимых начертаний, подобно тому как делают египтяне, на телах своих начертывая неизгладимые изображения богов своих». Причину, из-за чего Бог воспретил насаждать дубравы близ алтаря Своего, прп. Ефрем находит в том, что язычники имели обычай устраивать капища своим богам в рощах и дубравах. Объясняя слова: не давал из нее для мертвого (Втор 26, 14), прп. Ефрем говорит: «Этим указывается на обычай язычников уготовлять трапезы мертвым».