Едесса, так же как и Низибия, имела своих великих подвижников, главное занятие которых состояло в молитвах, псалмопении и славословии Богу, которые не имели другого убежища, кроме пещер, не употребляли и обыкновенной пищи, а питались единственно растениями. С такими людьми скоро могла сблизиться душа пустыннолюбивого Ефрема. Он нашел себе друга в одном из подвижников, Иулиана, близкого ему и по келье, а еще более по духу, столь же сокрушенному, как и у прп. Ефрема, и столь же неослабному в подвигах. Умилительно благоговейное сокрушение, с которым читал слово Божие этот старец, с пути погибели обращенный благодатью Божией. «Однажды, — говорит прп. Ефрем, — придя к Иулиану, я увидел, что книги его не только мокры, но там, где встречаются слова: Бог, Господь, Иисус Христос и Спаситель, — буквы почти изглажены. Я спросил его: “Кто так испортил книги?” — “Не скрою от тебя ничего, — отвечал Иулиан. — Когда грешная жена приблизилась к Спасителю, она омыла ноги Его своими слезами и власами главы своей отерла их; так и я, где нахожу написанным имя Бога моего, орошаю его слезами, чтобы получить от Него прощение грехов моих”. — “Бог Благ и Милосерд, — сказал я ему, — Он примет твое благое расположение, но, — прибавил я дружески, — прошу поберечь книги”».
Преподобный Ефрем и сам в уединении пещеры не переставал заниматься словом Божиим, черпая из него умиление и мудрость. Но сокровища его познания по большей части оставались сокрытыми от других, по смирению прп. Ефрема. Вскоре тот же прозорливый старец, который привел Ефрема к инокам едесским, открыл в нем богопросвещенного наставника. Старец поведал братии, что однажды ночью, выйдя из своей пещеры, он увидел лики Ангелов, блистающих небесным светом. Один из них держал в руках большую книгу, или свиток, снаружи и внутри исписанный, и, обращаясь к другим, говорил: «Кому, думаете, я отдам эту книгу?» И когда одни указывали на Иулиана, вероятно того подвижника месопотамского, который во время господства арианского был опорой православных в Антиохии, другие на других, Ангел сказал: «В настоящее время никто столь не достоин этой книги, как Ефрем Сирин», — и тут же вложил в уста его таинственную книгу. Это видение, напоминающее собой в некоторых чертах видение, бывшее пророку Иезекиилю (см.: Иез 2, 9—3, 2), может быть, и дало прп. Ефрему наименование «пророка Сирийского». Оно вызвало святого Ефрема на труды для общественной пользы.
Преподобный Ефрем начал писать толкование на Пятикнижие Моисея. Уже написано было изъяснение на книгу Бытия, как посетил его тот же старец. Прочитав написанное и усмотрев в творении прп. Ефрема обилие благодати Божией, излившейся на него, старец пришел в удивление и еще более уверился в истинности бывшего о нем видения. Взяв у прп. Ефрема рукопись, старец показал ее клиру едесскому и ученейшим лицам в городе. Все разделяли со старцем удивление перед мудростью писателя и, считая виновником этого труда самого старца, благодарили его. Старец принужден был объявить имя действительного писателя и, желая еще более уверить всех в справедливости своих слов, рассказал о видении, бывшем ему о прп. Ефреме. Это привлекло общее внимание к иноку, дотоле неизвестному; его начали посещать.
Для смиренного инока тяжела была слава; любовь к уединению не могла примириться с многолюдством приходящих, и прп. Ефрем решил оставить свою пещеру и скрыться на горе, находившейся недалеко, в густом лесу. Но Богу неугодно было его бегство от народа, которому он был нужен. На пути явился ему Ангел и сказал: «Смотри, чтобы к тебе нельзя было приложить сказанного в Писании: Ефрем— обученая телица, привычная к молотьбе (Ос. 10, 11). И, зажегши свечу, не ставят его под спудом, но на подсвечнике (Мф 5, 15)». Покорный воле Божией, прп. Ефрем не только возвратился в свое место, но и стал посещать город. Его духовная опытность и ревность о благочестии сделали его наставником иноков, а нужды Церкви — помощником пастырей едесских, особенно в борьбе с еретиками.